湯紅燕 肖斌 楊桂蘭蘭州大學第二醫(yī)院皮膚科 70000；江蘇省常熟市第五人民醫(yī)院皮膚科 5500；南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院皮膚美容與性病科 58000

胰島素樣生長因子（insulin growth factor，IGF）是與胰島素具有高度同源性的一類多肽生長因子，主要在肝臟合成，包括配體（IGF1、IGF2）、酪氨酸激酶受體［IGF1R、IGF2R和胰島素受體（IR）］、IGF高親和力胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBP）以及水解IGFBP的蛋白酶類，參與機體代謝、免疫調控，與生長發(fā)育和疾病、腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關［1］。IGF1是1條由70個氨基酸組成的多肽鏈，與胰島素分子約有65%的同源性；IGF1受體（IGF1R）是二硫鍵共軛的四聚體，由2個與特定配體結合的細胞外蛋白α亞基和2個具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白β亞基組成。IGF1R與IGF1α亞基結合后可導致β亞基構象改變，進而激活受體酪氨酸激酶，啟動下游2條重要的信號轉導通路即絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路和磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/叉頭狀轉錄因子O亞家族蛋白（forkhead box O）通路，介導細胞內(nèi)信號傳導，調節(jié)葡萄糖轉運、蛋白合成，調控細胞增殖和相關細胞和組織的存活［2］。MAPK和PI3K通路均通過激活哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin）促進細胞增殖和生長［3］。越來越多的研究顯示，IGF1信號通路參與皮膚病的發(fā)病機制，本文綜述IGF1R信號通路與相關皮膚病的關系。

一、尋常痤瘡

目前多數(shù)學者認為，痤瘡的發(fā)病機制與毛囊皮脂腺角化異常、雄激素分泌過多及繼發(fā)炎癥反應密切相關［4］。青春期生長激素、胰島素和IGF1信號相互作用，通過影響腎上腺和性腺的功能，引起以雄激素為主的激素分泌旺盛，在痤瘡的病因和發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［5］。牛奶和高糖飲食可誘導胰島素和IGF1介導的PI3K/AKT活化，誘導皮脂腺生成皮脂、皮脂腺細胞和角質形成細胞（KC）增殖，加重痤瘡［6］。IGF1可促進雄激素分泌及其信號受體轉導，被認為是痤瘡的中介因子，在痤瘡的發(fā)病過程中起重要作用。此外，它還可以調節(jié)皮脂腺細胞的增殖和脂質形成［7］。SOX基因家族編碼的蛋白是一類重要的轉錄調控因子，在該家族中，SOX9作為IGF1的下游底物可促進毛囊干細胞增殖，并在維持皮脂腺細胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，皮膚中SOX9和IGF1的高表達與痤瘡皮損炎癥反應密切相關。IGF1作為信號通路的有效上游細胞因子，可增加轉錄因子SOX9的轉錄和翻譯表達水平，高表達的SOX9進一步激活下游PI3K/AKT、MAPK/細胞外信號調節(jié)激酶等信號通路，誘導炎癥細胞因子白細胞介素（IL）-1α和IL-6等表達水平升高［8］。此外，胰島素和IGF1通過誘導甾醇應答元件結合蛋白1，刺激皮脂腺中脂質生成，影響?zhàn)畀彵釛U菌定植和生物膜形成［9］。

二、銀屑病

銀屑病是一種常見的多基因遺傳性慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機制與遺傳、免疫及環(huán)境相關［10］。銀屑病的發(fā)病機制依賴于免疫細胞及其分泌的細胞因子、趨化因子、生長因子等的激活，后者最終導致KC增生、表皮增厚和血管新生，并伴有明顯的血管擴張。KC過度增殖和異常分化是銀屑病的主要病理特征［11］。PI3K/AKT信號通路已被報道與表皮KC的存活和分化相關，并有利于表皮KC終末分化［12］。趨化因子樣因子1可能通過MAPK途徑來促進血管內(nèi)皮細胞的增殖從而參與銀屑病的局部炎癥和細胞增殖［13］。IGF1高表達與皮損表皮角化不全相關，IGF1R信號可能通過調控微小RNA99a（miR-99a）表達，調節(jié)KC的增殖和分化［14］。皮膚間充質干細胞通過旁分泌調節(jié)KC的增殖、凋亡，IGFBP3在銀屑病患者皮膚間充質干細胞中表達顯著降低，這種低表達對KC增殖具有促進作用，但對細胞衰老和凋亡的抑制作用減弱［15］。IGFBP3還可通過降低IGF1的活性，影響IGF1與細胞表面IGF1R結合，從而抑制下游MAPK途徑和PI3K途徑的激活［16］，降低角質形成細胞的增殖與分化。IGFBP7可能通過胰島素及IGF等信號途徑抑制KC增殖、誘導分化及凋亡［17］，下調血管內(nèi)皮生長因子的表達，抑制新血管生成。

三、過敏性紫癜（HSP）

HSP是常見于兒童的全身性小血管炎，目前認為，HSP發(fā)病可能與機體免疫、遺傳和凝血機制等因素有關。內(nèi)皮細胞損傷、血管周圍白細胞浸潤、趨化因子和細胞因子是HSP發(fā)病過程中的重要因素［18］。中性粒細胞產(chǎn)生的活性氧損傷內(nèi)皮細胞，參與包括HSP在內(nèi)的許多血管疾病的發(fā)生。體內(nèi)高活性分子和活性氧自由基過度累積可導致氧化應激反應，IGF1是抑制氧化應激的重要細胞保護因子。曾輝等［19］通過對10例HSP患兒血清中173個miR-122和445個miR-149調控的靶基因進行聚類分析發(fā)現(xiàn)，靶基因涉及的信號通路包括AKT信號通路、MAPK通路等，但具體的作用機制仍不詳。IGF1及IGFBP3存在于各種細胞類型中，尤其是血管內(nèi)皮細胞，有促進血管生成的作用。Chen等［20］的研究表明，HSP活動期患者的IGF1水平高于健康對照組；有內(nèi)臟器官受累的HSP患者IGF1水平明顯高于無內(nèi)臟器官受累的HSP患者。推測HSP中IGF1水平的升高可能有助于保護HSP中內(nèi)皮細胞免受損傷。IGF1與IGFBP3在血液中以復合物的形式存在，二者血清水平在腎型HSP患者中明顯升高，且隨著蛋白尿水平的增加而逐漸上升，與腎臟衰竭的進展密切相關［21］，是反映腎臟受累程度的敏感指標，可作為疾病活動性的指標之一。闡明IGF1及IGFBP3在HSP中的潛在作用，可能對該病的治療提供進一步的啟示。

四、病理性瘢痕

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，由皮膚創(chuàng)傷愈合反應異常引起的皮膚過度纖維化導致，以成纖維細胞過度增殖和細胞外基質過度生成為特征。越來越多的證據(jù)表明，生長因子活性異常和受體表達升高在病理性瘢痕的形成中起重要作用。同源異型盒B9（homeobox B9）與p38相互作用后可能導致p38、細胞外信號調節(jié)激酶和JNK累積，激活MAPK信號通路，隨后層黏連蛋白、纖維蛋白和Ⅰ型膠原蛋白的表達水平升高，從而導致細胞外基質重建和促進肥厚性瘢痕形成。由于MAPK信號通路在細胞因子、膠原蛋白等多種細胞外基質刺激下傳遞、放大和整合信號，這些升高的細胞外基質成分可能反過來強化活化的MAPK信號通路［22］。成纖維細胞活化和分化為肌成纖維細胞是增生性瘢痕病理生理學的核心過程。有研究顯示，IGF1R在瘢痕疙瘩的成纖維細胞中過度表達，可增強成纖維細胞的侵襲性，使成纖維細胞對神經(jīng)酰胺誘導的細胞凋亡具有抵抗作用［23］。研究還顯示［24］，IGF1R 蛋白和IGF1mRNA不僅在瘢痕疙瘩成纖維細胞中過表達，在未成熟的增生性瘢痕成纖維細胞中也過度表達。隨著增生性瘢痕的成熟，IGF1R的表達逐漸消失，達到與正常皮膚相當?shù)乃?。這些結果表明，IGF1R的主要作用發(fā)生在瘢痕形成過程中，而不是成熟階段。在病理性瘢痕中，成纖維細胞大量合成分泌IGF1蛋白，IGF1蛋白與IGF1R蛋白結合機會增多，從而刺激成纖維細胞增殖和分泌膠原，導致病理性瘢痕發(fā)生、發(fā)展［25］。

五、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

IGF家族與自身免疫性疾病有著密切關系。SLE是一種自身免疫性疾病，B細胞活化和自身抗體產(chǎn)生是SLE的標志。有數(shù)據(jù)表明，阿奇霉素通過PI3K/AKT信號通路促進選擇性激活巨噬細胞，提高其吞噬活性并減少炎癥反應，對SLE有緩解作用。AKT特異性激動劑IGF1在模擬的SLE巨噬細胞中可發(fā)揮類似阿奇霉素的作用［26］。在SLE患者中，游離IGF1可通過下調B細胞和T細胞活性間接抑制細胞免疫反應，從而降低SLE的疾病易感性和嚴重程度［27］。IGF1可通過與IGF1R結合影響B(tài)淋巴細胞的生理活性，通過促進B細胞增殖來增強免疫球蛋白的產(chǎn)生，同時，還可促進T淋巴細胞產(chǎn)生免疫調節(jié)因子IL-10，而IL-10可驅動免疫反應向Th2和B細胞反應方向發(fā)展［28］。顯然，位于IGF1R下游的信號元件可能影響B(tài)細胞增殖和抗體產(chǎn)生，而這與SLE的發(fā)展和嚴重程度有關。

綜上，IGF1通過與受體IGF1R結合，啟動MAPK、PI3K等信號通路，參與多種皮膚病的發(fā)病，其機制涉及內(nèi)分泌-代謝-免疫等，進一步闡明IGF1R信號通路調控皮膚病的確切機制，對于正確認識和有效治療相關疾病具有重要意義。