高建超

關于我國細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)況和監(jiān)管思路的淺見（下）

高建超

100022 北京，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，Email：gaojch@cde.org.cn

5 其他國家細胞治療監(jiān)管政策對產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響

由于細胞治療產(chǎn)品在研究應用方面的特殊性和復雜性，對傳統(tǒng)藥品監(jiān)管體系提出了新的挑戰(zhàn)。美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)都基于自身的研究基礎和發(fā)展理念，制定了相應的監(jiān)管政策以促進細胞治療行業(yè)的發(fā)展。各國的監(jiān)管政策在不同程度上推動了細胞治療產(chǎn)業(yè)的研究熱情，但在實施過程中也面臨較大的挑戰(zhàn)。如何在提高細胞治療研究科學規(guī)范性的同時，加快臨床轉化應用的速度，是各國在建立和完善監(jiān)管要求時考慮的重要問題。

5.1 美國對免疫細胞和基因治療的監(jiān)管成績卓著，對干細胞治療監(jiān)管存在不確定性

美國在聯(lián)邦法案《公共衛(wèi)生服務法》（PHS Act）中，根據(jù)風險將人體細胞及組織產(chǎn)品（HCT/P）中同時滿足干預最小化、僅限同源使用、制備過程不使用特殊試劑或材料、不具有全身作用且不依賴細胞的代謝活性等條件的視為低風險并納入PHS 361 產(chǎn)品范疇；其他不符合上述要求的細胞產(chǎn)品視為高風險并納入PHS 351 產(chǎn)品范疇，對兩類產(chǎn)品采用了不同的審批要求[1]，此外，美國將CAR-T、TCR-T 等通過人工方法改變細胞遺傳學特性的細胞療法均歸為基因治療范疇[2]。目前大多數(shù)干細胞和免疫細胞治療產(chǎn)品都納入PHS 351 類管理，要求其研發(fā)生產(chǎn)符合GMP 規(guī)范，在上市前開展規(guī)范的臨床前研究和臨床試驗，并由美國FDA 生物制品評估與研究中心（CBER）負責審評。

對于大多數(shù)免疫細胞及基因治療產(chǎn)品，美國監(jiān)管機構、學術界和社會公眾對其高風險性的認識較為統(tǒng)一，相關從業(yè)者普遍認可其屬于PHS 351 產(chǎn)品范疇，并按照FDA 的相關要求開展研究和上市轉化。美國FDA 發(fā)布了若干技術指南以規(guī)范細胞及基因治療產(chǎn)品的研發(fā)，明確了對相關產(chǎn)品概念驗證、質量標準、生產(chǎn)工藝、檢查檢驗、臨床前研究、臨床試驗設計、療效和安全性評價等方面的技術要求[3]?；谥Z華和Kite 的CAR-T 產(chǎn)品Kymriah 和Yescarta 在治療B 細胞白血病及淋巴瘤患者中取得的高緩解率和持續(xù)療效，F(xiàn)DA 給予了兩款產(chǎn)品突破性療法認證并在2017 年批準上市，對全球細胞和基因治療的產(chǎn)業(yè)轉化起到了積極的示范和引導作用，隨后上述產(chǎn)品在歐洲、加拿大、澳大利亞和日本等國家和地區(qū)獲批上市。此外，治療多發(fā)性骨髓瘤及實體瘤的CAR-T、雙特異性CAR-T、通用型CAR-T、TCR-T 等更多類型的免疫細胞療法正在開展臨床試驗[4]，預計未來有更多免疫細胞和基因療法獲得批準。

相對于基因治療產(chǎn)品，美國社會對于干細胞治療的監(jiān)管存在一定爭議。盡管美國聯(lián)邦法規(guī)第21 篇（21 CFR）中明確了PHS 351 和PHS 361 類產(chǎn)品的分類標準，但出于對分類標準的不同理解，很多干細胞治療從業(yè)者堅持認為干細胞療法屬于“醫(yī)療操作”或PHS 361 類HCT/P，不屬于PHS 351 類生物制品，臨床轉化應用前無需向FDA提交臨床試驗數(shù)據(jù)及上市申請[5]。截止2016 年，美國有570 余家診所給予患者未經(jīng)FDA 批準的干細胞治療，適應證包括美容、抗衰老、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、甚至增強性功能等[6]，并出現(xiàn)大量致盲、癱瘓甚至死亡的報道[7]。為整頓干細胞的臨床研究，F(xiàn)DA 向多家未經(jīng)許可開展干細胞治療并造成嚴重后果的公司或診所發(fā)出警告信或提起法律訴訟，并在各級聯(lián)邦法院的支持下取締了相關治療[8-9]。但另一方面，很多患者組織、企業(yè)和議員批評FDA 的評價體系過于保守，阻礙患者接受干細胞治療[6, 10]。為了回應外界對完善干細胞等再生醫(yī)學產(chǎn)品評價體系的呼聲，F(xiàn)DA 先后發(fā)布了四份關于再生醫(yī)學療法的指導文件[11]，進一步闡明了最小操作和同源使用的定義、例外范圍等，并提供了快速通道、突破性療法以及再生醫(yī)學先進療法認定（RMAT）等加快細胞治療產(chǎn)品研發(fā)和審評審批的通道。對于上述廣泛開展的干細胞治療，F(xiàn)DA 承諾將重點檢查高風險治療，并給予所有干細胞治療3 年的過渡期以達到FDA 的相關要求[12]。

2014 年以來，美國超過40 個州及國會立法通過了“嘗試權法案”（Right to Try Act），允許絕癥患者接受尚未獲得FDA 上市許可的試驗藥物治療，該法案可能對FDA 主導的藥品審評體系，特別是監(jiān)管體系尚不成熟的再生醫(yī)學領域產(chǎn)生較大沖擊[13-14]，目前德克薩斯、北卡羅來納等州已將干細胞治療納入嘗試權法案[15-16]，美國監(jiān)管法律體系的復雜性對干細胞治療等再生醫(yī)學療法的影響需要進一步觀察。

5.2 歐盟實施集中化審評與醫(yī)院豁免的雙軌制監(jiān)管，面臨效率和公平難以平衡的挑戰(zhàn)

2008 年，歐洲議會和歐盟理事會通過了關于先進治療醫(yī)學產(chǎn)品（ATMP）的法規(guī)（EC）No 1394/2007，將組織工程、細胞治療、基因治療等產(chǎn)品納入ATMP，由歐洲藥品管理局（EMA）成立先進技術療法委員會（CAT）對ATMP 產(chǎn)品進行集中化審評[17]，并針對細胞或基因治療產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)質控、非臨床研究、臨床試驗設計、統(tǒng)計分析以及風險控制等制定了一系列的科學指導原則。從2009 年至2017 年，歐洲開展的ATMP 臨床試驗超過500 項，其中細胞和基因治療產(chǎn)品約各占一半[18]。截至2018 年底已有12 個ATMP 產(chǎn)品通過集中審評途徑獲得批準，其中4 個因商業(yè)原因撤市，目前仍在上市的包括3 個基因治療產(chǎn)品、3 個細胞治療產(chǎn)品以及2 個CAR-T 產(chǎn)品，預計2020 年至少還有6 個ATMP 產(chǎn)品通過CAT 集中審評途徑上市[17]。

盡管EMA 努力在各成員國之間制訂一致的臨床試驗規(guī)范，但由于大多數(shù)ATMP 的臨床研究由中小企業(yè)、醫(yī)院和研究機構主導[19]，很多細胞治療主要針對罕見疾病，受試者數(shù)量少，臨床研究難以滿足集中審評途徑對ATMP 產(chǎn)品的高標準要求。此外，歐洲各國在文化傳統(tǒng)、語言、倫理要求、法律法規(guī)方面的差異導致再生醫(yī)學療法的跨國多中心臨床試驗難以順利進行，降低了再生醫(yī)學的臨床研究效率[18, 20]，法規(guī)（EC）No 1394/2007 實施六年后只有13 個ATMP 產(chǎn)品提出集中審評的上市申請[21]，在一定程度上降低了ATMP 產(chǎn)品的可及性。因此，除CAT 的集中審評程序外，歐盟還為不以上市為目的的ATMP 產(chǎn)品設定了“醫(yī)院豁免”條款。允許在各成員國監(jiān)管機構批準后，在本國醫(yī)療機構內(nèi)使用基于非常規(guī)質量標準（non-routine basis）、通過非工業(yè)化生產(chǎn)（non-industrial manner）的個體化定制（custom made）ATMP 產(chǎn)品。該途徑無須經(jīng)過CAT 的集中審評，簡化了審評程序，加快了ATMP 產(chǎn)品的臨床應用，截止2018 年，歐盟有 8 個國家通過“醫(yī)院豁免”途徑批準了若干免疫細胞和干細胞產(chǎn)品的臨床應用[17]；但另一方面，由于該途徑在研究信息的收集和公開、臨床試驗規(guī)范性和透明性等方面存在不足，出現(xiàn)了很多醫(yī)療欺詐和丑聞[20, 22]，對完成了規(guī)范的臨床試驗、經(jīng)集中審評程序上市的細胞治療產(chǎn)品形成了不公平的競爭環(huán)境，近年來受到很多批評[23-24]。目前，歐盟各成員國正在就“醫(yī)院豁免”條款進行磋商[25]。

5.3 日本的激進改革加速了細胞治療的臨床應用，但亂象初步顯現(xiàn)

近年來，日本為緩解人口老齡化對醫(yī)療健康的迫切需求，同時發(fā)揮在誘導多潛能干細胞（iPS）方面的研究優(yōu)勢，確立了加快再生醫(yī)學發(fā)展的國家戰(zhàn)略。2013 年，日本國會通過了再生醫(yī)學促進法，要求政府加快再生醫(yī)學的發(fā)展?；谠摲ò?，日本在2014 年底實施了《藥品和醫(yī)療器械法案》（PMD Act）和《再生醫(yī)學安全法案》（ASRM），對再生醫(yī)學監(jiān)管體系進行了改革[26]。PMD Act 代替了原藥事法（PAL）并在原藥品分類基礎上新增了一類再生醫(yī)學產(chǎn)品，并與ASRM 分別對再生醫(yī)學臨床研究的不同階段實施監(jiān)管：以上市為目的再生醫(yī)學產(chǎn)品的臨床試驗（clinical trial）需按照PMD Act 的相關要求開展，由日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）負責監(jiān)管；對于不以上市為目的再生醫(yī)學臨床研究（clinical research），則按照ASRM 的要求進行，由厚生勞動?。∕HLW）負責監(jiān)管[27]。

PMD Act 將再生醫(yī)學產(chǎn)品的有效性評價從上市前轉移到了上市后，大幅降低了PMDA 在上市審評中對再生醫(yī)學產(chǎn)品有效性的要求，經(jīng)過小規(guī)模臨床試驗提示安全且可能有效的再生醫(yī)學產(chǎn)品，可以獲得“有條件限時上市許可”，并要求在限時上市期間證明其有效性及安全性[27]。這一改革明顯提高了國際上從事再生療法的企業(yè)在日本進行臨床研究和轉化的積極性[28]，但也引發(fā)了對日本激進的審評制度能否為患者提供有效的再生醫(yī)學產(chǎn)品的擔憂[29]。此外，PMD Act 法案中將有效性尚不明確的再生醫(yī)學產(chǎn)品的治療費用納入日本醫(yī)療保險支付范圍，也為再生醫(yī)學產(chǎn)品創(chuàng)造了相對于其他治療產(chǎn)品不公平的競爭優(yōu)勢[30]。

ASRM 依據(jù)風險分級將再生醫(yī)學分為三類，由MHLW 按照風險級別進行審查或備案。與歐盟的“醫(yī)院豁免”類似，ASRM 允許再生醫(yī)學療法在醫(yī)療機構內(nèi)進行臨床治療，但與PMD Act 不同，醫(yī)保系統(tǒng)不會支付經(jīng)ASRM 途徑轉化應用的治療費用。由于ASRM 對細胞生產(chǎn)質控以及臨床研究規(guī)范性的要求較低，研究者通過該途徑開展臨床研究的熱情很高，該法案實施后，僅兩年多的時間內(nèi)提交的臨床研究或應用就有3700 多項[31]，而同期經(jīng)PMDA 批準的再生醫(yī)學產(chǎn)品僅有3 個[32]。厚生勞動省在實際操作中將臨床研究的審查過程授權給多個再生醫(yī)學認證委員會，由這些委員會來審查再生療法的風險分級以及是否批準開展研究和應用。由于認證委員會的自由裁量權較大，委員多來自研究所、醫(yī)療機構或研發(fā)企業(yè)，很多認證委員同時也是研究者，所以引起了對審查過程能否有效監(jiān)督再生醫(yī)學臨床研究的質疑[33]。如外界所擔憂的，3700 多項研究和應用申請中，沒有任何一項療法按照第一類申請臨床應用，97% 的臨床研究或應用被認定為風險等級最低的第三類，其中包括大量不屬于再生醫(yī)學范疇、且安全性風險很高的腫瘤免疫細胞療法[31]。由于這些臨床研究或應用的風險分類受到廣泛質疑，而且出現(xiàn)治療費用過高以及導致患者死亡等投訴，迫使MHLW 強化了對再生醫(yī)學臨床應用的監(jiān)管，例如要求從事再生醫(yī)學治療的機構公開聯(lián)系方式、治療步驟以及相應的認證委員會審查人員名單等[34]。

6 國外細胞治療監(jiān)管經(jīng)驗對我國的啟示

由于細胞治療產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展、細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)制備、運輸、使用等與傳統(tǒng)藥物有明顯區(qū)別，對傳統(tǒng)的藥品監(jiān)管體系提出了較大挑戰(zhàn)，各國都基于自身產(chǎn)業(yè)的發(fā)展特點和監(jiān)管理念制定了不同的監(jiān)管制度。美、歐、日的監(jiān)管經(jīng)驗對我國細胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有幾點啟示：首先，加快細胞治療的臨床研究已成為各國共識。各國監(jiān)管部門都感受到患者對細胞治療等新療法的迫切臨床需求，認識到加快發(fā)展細胞治療這一戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的緊迫性，并制定了多種政策加快細胞治療的臨床研究，以鞏固自身的競爭優(yōu)勢。其次，監(jiān)管政策決定行業(yè)的資源導向。目前，各國都存在類似于醫(yī)療操作和藥品的轉化路徑，在多種轉化路徑并存的情況下，大多數(shù)行業(yè)資源會被導向標準要求低、轉化速度快的路徑，以實現(xiàn)臨床上的快速轉化應用。第三，完善的評價體系對于實現(xiàn)政策預期發(fā)揮關鍵影響。細胞治療產(chǎn)品的分類非常復雜，對監(jiān)管機構的組織管理、政策解讀、技術評價都有很高要求，完善的技術評價體系對于確保監(jiān)管政策不走樣、不走形，實現(xiàn)預期效果有關鍵影響。

7 對完善我國細胞治療監(jiān)管制度的幾點淺見

目前，我國對于細胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管路徑仍然存在一定爭議，無論是按照醫(yī)療技術還是藥品進行監(jiān)管，都應以滿足患者對質量穩(wěn)定、安全可控、療效確切的細胞產(chǎn)品的迫切需求作為最重要的評價原則，此外，還應有助于行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展并降低社會和患者的經(jīng)濟負擔。

7.1 建立基于風險的分級管理和評價體系，加強溝通協(xié)調

由于細胞治療產(chǎn)品的分類復雜，不同類型細胞療法的體外操作過程差異很大，臨床應用的風險也不盡相同。例如，干細胞治療中間充質干細胞與iPS 或胚胎干細胞，免疫細胞治療中的CIK 或TIL 與CAR-T 或TCR-T 相比，在體外操作的復雜性、對細胞生物學特性的改變程度、細胞在體內(nèi)的分化潛能和成瘤風險、不良反應的發(fā)生率和嚴重性等方面都有明顯差異。國際上普遍采用基于風險的分級管理方式，對不同風險的細胞療法制定針對性的技術要求，一方面加快低風險產(chǎn)品的臨床研究和轉化應用；另一方面可以降低高風險細胞療法對患者的安全性風險。此外，細胞治療的監(jiān)管涉及衛(wèi)健委、藥監(jiān)局、科技部、發(fā)改委、海關總署等多個部門，加強各相關部門的溝通協(xié)調有助于明確產(chǎn)業(yè)方向，加快細胞治療的臨床研究和轉化應用。

7.2 建立標準一致的臨床療效評價體系

在臨床應用階段，患者的臨床獲益是評估新治療手段是否成功的唯一標準，從這個角度來說，通過不同途徑轉化應用的細胞治療產(chǎn)品在臨床療效和安全性評價方面應當采用一致的評價標準。以免疫細胞治療為例，由于我國與美國靶向CD19 的CAR-T 治療在復發(fā)率、長期療效等方面存在的顯著差距，造成該療法在我國主要定位于造血干細胞移植前的過渡性治療。而諾華和Kite 的兩個CAR-T 細胞產(chǎn)品的長期持續(xù)療效都顯示出臨床治愈淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的潛力，國外在確定長期療效的基礎上，正在逐步推進CAR-T 細胞作為二線甚至更早線治療的臨床試驗。如果通過不同途徑轉化應用時缺乏一致的療效和安全性評價標準，可能導致不同途徑的同一類細胞療法或產(chǎn)品在療效和安全性方面存在差距，出現(xiàn)“同名不同效”的問題，進而損害患者的利益。

7.3 降低細胞治療的社會總成本，避免增加患者經(jīng)濟負擔

對于生產(chǎn)工藝復雜、體外操作對細胞生物學特性影響很大的細胞治療產(chǎn)品，為了提高質量及臨床療效，前期需要較大的研發(fā)投入，生產(chǎn)環(huán)境與設備的日常維護和運轉也有較高的人力和資金需求。通過提高產(chǎn)業(yè)集中度，大規(guī)模標準化生產(chǎn)可以攤薄單位產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。以CAR-T 細胞為例，國內(nèi)企業(yè)的平均設計年產(chǎn)能約數(shù)千人份，當醫(yī)療機構作為生產(chǎn)主體開展細胞治療的院內(nèi)轉化應用時，每家都需要建立一套符合GMP 規(guī)范的生產(chǎn)體系，相對于工業(yè)化生產(chǎn)模式，需要國家和社會投入數(shù)十倍的成本才能覆蓋同一規(guī)模的患者群體，可能造成醫(yī)療成本的浪費和生產(chǎn)成本的大幅增加，不利于提高患者的經(jīng)濟和健康利益。

7.4 促進產(chǎn)業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展，吸引社會資源的支持

細胞治療是典型的技術密集型產(chǎn)業(yè)，細胞產(chǎn)品的研發(fā)涉及概念探索、質量研究、工藝驗證、臨床試驗等多個環(huán)節(jié)，需要集合基礎研究、生產(chǎn)質控、臨床醫(yī)學等多方面人才，同時要對各種原材料和生產(chǎn)環(huán)境進行嚴格的審核驗證，以保證細胞質量和療效的穩(wěn)定性。細胞產(chǎn)品在上市前的研發(fā)投入高達數(shù)億元，僅依靠國家科研投入難以支撐產(chǎn)業(yè)化的資金需求，社會資源的投入對于加快細胞治療的產(chǎn)業(yè)化有不可替代的作用。

針對不同途徑轉化應用的同一種細胞療法，監(jiān)管政策應創(chuàng)造公平的競爭環(huán)境，采用一致的療效和安全性評價標準，避免造成“劣幣驅逐良幣”的后果。否則，社會資源可能因缺乏合理回報而撤離，造成細胞治療產(chǎn)業(yè)化過程中的資源投入僅依靠國家科研經(jīng)費支撐的局面，進而延緩細胞治療產(chǎn)業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。

8 結束語

全世界細胞治療行業(yè)目前正處于快速發(fā)展期，在多個疾病領域顯示出巨大的應用潛力，世界主要國家均將細胞和基因治療作為醫(yī)藥領域重點支持和發(fā)展的方向，美國、歐盟、日本等都建立或完善了相關的監(jiān)管體系。深入分析國內(nèi)外細胞治療的臨床研究現(xiàn)狀、我國細胞治療產(chǎn)業(yè)的主要矛盾和存在的主要問題以及各國監(jiān)管制度對產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響，有助于掌握我國各種類型細胞療法在國際上的競爭地位和比較優(yōu)勢。理解國外成功的監(jiān)管經(jīng)驗并總結教訓，也有利于建立既滿足患者對新療法的迫切需求，又適合我國國情并促進產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展的監(jiān)管體系。

注：本文僅代表作者個人觀點，不代表供職單位立場

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[29] Japan should put the brakes on stem-cell sales. Nature, 2019, 565:535-536.

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2019-04-01

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.04.001