安麗麗 郭登洲

1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生院，河北石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病二科，河北石家莊 050011

IgA 腎?。↖gAN）是以IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)，以腎小球系膜增生為基本病理改變的疾病。IgA 腎病的發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為其與多種因素有關(guān)。近年來大量研究證實血小板源性生長因子（PDGF）可以促進成腎小球系膜細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞、上皮細胞及內(nèi)皮細胞的增殖，促進細胞外基質(zhì)的合成和分泌，參與IgA 腎病的進展［1-2］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體Flk-1 在IgA 腎病的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演著不可或缺的角色［3］。有關(guān)研究表明VEGF 及其受體的過表達具有誘導(dǎo)局部的炎癥因子聚集，引起細胞炎癥因子的炎性反應(yīng)綜合征［4-5］。

1 PDGF 與IgA 腎病

1.1 PDGF 結(jié)構(gòu)特點與功能

血小板生長因子家族（PDGFs）是由血小板、巨噬細胞、平滑肌細胞等多種細胞合成并釋放的，包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D 4 個配體及PDGFR-α、PDGF-β 兩種酪氨激酶受體鏈，其在單體形式下呈現(xiàn)無活性狀態(tài)，常以同源二聚體及異源二聚體形式分泌存在［6］。兩個新發(fā)現(xiàn)的特殊亞型為PDGFC 和PDGF-D，二者均具備兩個結(jié)構(gòu)域，即C 端的PDGF/VEGF 結(jié)構(gòu)域和N 端CUB 結(jié)構(gòu)域［7-8］。PDGF 配體共有的結(jié)構(gòu)域（PDGF/VEGF）含有8 個保守的半胱氨酸殘基，PDGF 同源或異源二聚體則是由這8 個保守的半胱氨酸殘基與半胱氨酸1-6、3-7、5-8 或2 和4 之間的分子內(nèi)二硫鍵形成。過度表達的PDGF 可以引起間充質(zhì)細胞的遷移及細胞外基質(zhì)（ECM）的沉積，這些特性使其在生物學(xué)過程中起著如細胞的存活、分化及傷口愈合等重要作用。

不同的組織細胞對于PDGF 的表達會存在一些差異。PDGF-A 主要表達在遠端腎單位的成熟足細胞和上皮細胞。PDGF-B 主要表達在腎小球系膜細胞。在小鼠、大鼠和人類腎臟中的PDGF-C、PDGF-D 的表達也各不相同。PDGF-C 主要表達在大鼠的腎動脈平滑肌細胞、集合管上皮細胞，以及人類的腎小球壁層上皮細胞、遠端至近端腎小管細胞、腎小管動脈內(nèi)皮細胞。PDGF-D 主要表達在大鼠血管平滑肌細胞，小鼠腎小球系膜細胞，人類腎小球足細胞、血管平滑肌細胞［9-10］。

1.2 PDGF 與IgA 腎病的關(guān)系

IgA 腎病的病理損傷主要是由于IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)或，可以激活多種細胞因子，不僅能促進免疫炎性反應(yīng)的發(fā)生，還可以導(dǎo)致細胞外基質(zhì)增多和腎間質(zhì)纖維化［11］。各種原因引起的慢性腎臟病發(fā)展到終末期腎病階段時都會出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生［12］。在IgA 腎病患者中，可見PDGF-DD在不同組織的表達均增高；在腎小球系膜細胞、腎小管細胞和間質(zhì)細胞等中，可檢測到上調(diào)的PDGF-B/D受體PDGFR-β［13-14］?，F(xiàn)已證實，PDGF 可以啟動與腎纖維化相關(guān)的多條信號通路，如PI3K/Akt 通路、Ras-MAPK 通路、PLC-γ 信號通路、P38/MAPK 信號通路等［15-19］。由此可見，IgA 腎病患者腎臟局部存在高表達的PDGF，不僅可以直接刺激系膜細胞的增殖，誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)增多，還可以啟動多條腎纖維化信息通路，誘發(fā)和加重腎損害。

2 VEGF 及其受體與IgA 腎病

2.1 VEGF 及其受體的結(jié)構(gòu)與功能

VEGF 是一種選擇性的內(nèi)皮有絲分裂原，主要由活化的單核/巨噬細胞和T 細胞產(chǎn)生。VEGF 能夠特異性的識別位于腎小球基底膜上的特異性受體，與相應(yīng)受體結(jié)合后，可以刺激內(nèi)皮細胞的分裂與增殖，加速血管新生。人體細胞有4 種不同的VEGF 氨基酸殘基，分別為VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF121，其中VEGF165 在大多數(shù)組織中均有表達［20］。VEGF 在人體多種臟器組織中均有表達，包括心、肺、腎等，其中在腎臟主要表達于腎小球足細胞、腎小管和集合管［21-22］。VEGF 的受體屬酪氨酸激酶c-fms 的一種。目前已發(fā)現(xiàn)4 種VEGF 受體，分別為fms 樣酪氨酸激酶VEGFR-1（Flt-1）、含激酶插入?yún)^(qū)受體VEGFR-2（KDR，KDR 鼠中的同源序列稱為Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）和VEGFR-4。

VEGF 的主要生物學(xué)功能有：①誘導(dǎo)新生血管的生成；增加血管通透性，使大分子物質(zhì)能夠透過細胞膜；②對腫瘤細胞的影響，一方面促進其的增生、轉(zhuǎn)移和侵襲，另一方面抑制的凋亡，易于腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移；③改變細胞外基質(zhì)；④免疫抑制作用［23］。VEGF 與VEGFR2（Flk-1）結(jié)合后主要刺激內(nèi)皮細胞的增殖、分化［24］。VEGF 作為維持腎臟正常發(fā)育的細胞因子，對腎小球正常濾過功能的維持主要是通過調(diào)節(jié)血管生成實現(xiàn)的［25-26］。Eremina 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 在腎臟的表達與腎臟系膜細胞的分化和成熟密切相關(guān)。

2.2 VEGF 及其受體與IgA 腎病的關(guān)系

IgA 腎病常伴有腎小球毛細血管的損傷［28］，如系膜增生、血管內(nèi)皮損傷及腎小球基底膜破壞等，嚴(yán)重者可引起新月體腎炎，導(dǎo)致局部組織缺氧，促使VEGF在腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞中高表達。類似的，在狼瘡性腎炎中，VEGF 升高主要是由組織缺氧引起的，IgA 腎病由于腎臟受損，也存在缺氧、缺血環(huán)境，刺激了IgA 患者VEGF 的表達升高，造成腎小球損傷加重［29-30］。隨著IgA 腎病的病情進展，導(dǎo)致腎小球基底膜損傷，其濾過或者重吸收功能失調(diào)［31-32］。VEGF 與其受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)局部下游炎性因子聚集，容易發(fā)生細胞炎性因子的炎性反應(yīng)綜合征［33-34］。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 還能夠影響局部氧化應(yīng)激反應(yīng)或者炎性反應(yīng)過程，破壞腎小管上皮細胞的完整性，影響其重吸收功能［35-37］。由此可見，IgA 腎病對腎臟損傷的機制可能是由于以IgA 為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)后，造成腎小球基底膜的破壞，引起的腎小球缺血缺氧，刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量的VEGF，其與受體結(jié)合后，一方面可以誘導(dǎo)新生血管，另一方面還可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和下游炎性因子的聚集，造成腎小球局部炎性反應(yīng)加重，刺激系膜細胞增生，細胞外基質(zhì)增多。

3 PDGF、VEGF 及其受體對IgA 腎病的綜合損傷

IgA 腎病目前相對確定的發(fā)病機制包括：①循環(huán)中IgA 的發(fā)生率增加，且半乳糖基化不良。這可能與黏膜B 細胞向骨髓的遷移有關(guān)，它們在骨髓中產(chǎn)生特定的低半乳糖化IgA。黏膜免疫調(diào)節(jié)可能提供新的治療方案。②產(chǎn)生抗低半乳糖化IgA1 的IgG 抗體。這為免疫抑制奠定了基礎(chǔ)，而檢測這種IgG 自身抗體可以適應(yīng)IgA 腎病的無創(chuàng)監(jiān)測。③系膜沉積和/或IgG-IgA1 或IgA1-IgA1 絡(luò)合物的形成。④系膜區(qū)IgA 受體和/或補體的激活；兩者均助于治療干預(yù)。⑤系膜細胞損傷和次生通路的激活，如血小板源性生長因子的過量產(chǎn)生，具有特異性。⑥激活I(lǐng)gA 腎病的非特異性病理機制，從而導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。

PDGF 具有強烈的促有絲分裂、細胞趨化和血管收縮作用，在多種腎臟疾病中廣泛高表達。IgA 腎病患者腎臟局部存在PDGF 高表達，一方面PDGF 可直接刺激系膜細胞增生，造成細胞外基質(zhì)增多；另一方面PDGF 還可以啟動多條腎纖維化信息通路，進一步誘發(fā)和加重腎損害。VEGF 是目前研究最多、最重要的促血管生成因子，能夠促進血管內(nèi)皮細胞增殖、血管形成，增強血管通透性，維持血管正常狀態(tài)及完整性。免疫復(fù)合物在系膜區(qū)沉積，可導(dǎo)致腎小球毛細血管的損傷，如系膜增生、血管內(nèi)皮損傷及腎小球基底膜破壞等。嚴(yán)重者可引起新月體腎炎，導(dǎo)致局部組織缺氧，引起的腎小球缺血缺氧，刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量的VEGF。其與受體結(jié)合后，一方面可以誘導(dǎo)新生血管，另一方面還可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和下游炎性因子的聚集，造成腎小球局部炎性反應(yīng)加重，進一步刺激系膜細胞增生，細胞外基質(zhì)增多。

有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，PDGF 的高表達還可以上調(diào)VEGF 的表達，加重腎臟纖維化的進展［38］。PDGF 和VEGF 對于血管生長和維持血管的正常狀態(tài)具有重要意義。在IgA 腎病發(fā)生發(fā)展過程中既可以單獨作用對腎臟產(chǎn)生損傷，又可共同作用于腎臟，造成腎臟的損害，二者具有相互促進的作用。