王 立 周璐瑤 任君剛 張文君 李 鑫

哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院黑龍江省預(yù)防與治療老年性疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江哈爾濱 150076

腦卒中是全球致殘和死亡的主要原因［1］，是公共醫(yī)療保健資金的主要消耗［2］。腦卒中是一種臨床綜合征［3］，其中患缺血性腦卒中的患者占總?cè)藬?shù)的80%～85%，多為腦動脈血脈栓塞所致。特別是腦卒中后有23%～65%患者會出現(xiàn)感染性并發(fā)癥，導(dǎo)致患者恢復(fù)不良［4］。中醫(yī)認(rèn)為本病病因較多，目前認(rèn)為腦卒中的病因和發(fā)病機(jī)制主要是虛（陰虛、氣虛）、火（肝火、心火）、風(fēng)（肝風(fēng)、外風(fēng)）、痰（風(fēng)痰、濕痰）、氣（氣逆）、血（血瘀）六端，可能是由于血液瘀滯、飲食不節(jié)、情志郁怒、正氣不足以及氣候變化等原因所致［5-8］。中藥具有多靶點(diǎn)多角度等優(yōu)點(diǎn)且多數(shù)腦卒中對中風(fēng)均有很好的療效，然而中藥的理化性質(zhì)復(fù)雜、給藥劑量相對較大且中藥在治療過程中并未完全與臨床相結(jié)合，在應(yīng)用中受到限制［9］。西醫(yī)方面，腦卒中是一種由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的疾?。?0］。傳統(tǒng)的臨床治療包括溶栓治療、經(jīng)皮血管內(nèi)介入治療、行為康復(fù)策略以及阿司匹林等藥物治療。溶栓治療的應(yīng)用較為廣泛，然而受限于狹窄的時間窗（急性腦中風(fēng)發(fā)病后3～4.5 h 內(nèi)），并且能導(dǎo)致嚴(yán)重的出血性并發(fā)癥。經(jīng)皮血管內(nèi)介入治療通常需要急診操作的專業(yè)知識，并存在一系列相關(guān)風(fēng)險［11］。由于上述問題，越來越多的人開始研發(fā)新藥，然而血腦屏障（BBB）的存在使藥物的療效大大降低。近幾年隨著研究的不斷深入，腦靶向納米給藥系統(tǒng)可以使藥物跨越BBB 到達(dá)用藥部位，從而達(dá)到治療疾病的目的［12］。綜上所述，本文通過不同給藥途徑，結(jié)合近幾年中藥納米制劑對缺血性腦卒中進(jìn)行總結(jié)。

1 口服納米給藥途徑

口服給藥是最常用的藥物療法，也是一種較安全的給藥方式，具有給藥方式簡便、患者順應(yīng)性好、生產(chǎn)成本較低以及市售價相對低廉等優(yōu)點(diǎn)。但因?yàn)榭诜┬筒煌锢枚纫膊煌?，僅有部分藥物能通過BBB，留在其他部位的大量藥物可能帶來胃腸道反應(yīng)。因此，制成納米制劑可以提高腦靶向精準(zhǔn)度、減少不良反應(yīng)。姜黃素有廣譜藥理學(xué)的活性，如神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗炎等作用，對心腦血管、自身免疫等疾病具有良好的治療作用，且安全性好［13］。Prakash 等［14］成功制備了用于口服給藥以及腦分布以N-三甲基殼聚糖作為修飾的固體脂質(zhì)納米粒（TMC-SLCN）。與姜黃素溶液（1%）比較，TMC-SLCN 中姜黃素（23.07%）相對生物利用度更高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，口服后大量姜黃素穿過BBB 并且在腦實(shí)質(zhì)比血管小球中累積量更高，從而提高生物利用度，可用于改善姜黃素的口服生物利用度和腦分布。西洛他唑（CLZ）具有血管擴(kuò)張及抗血小板聚集等功能，有明顯的抗血栓作用。Yoshioka等［15］制備了含有CLZ 納米顆粒的新型口服制劑，具有高穩(wěn)定性和高藥物生物利用度。此外，CLZ 納米顆粒改善了小鼠缺血性腦卒中引起的神經(jīng)功能缺損，可能用于有效治療缺血性腦卒中患者。綜上所述，將納米與中藥結(jié)合可以使藥物更好地到達(dá)靶部位，提高藥物的生物利用度，達(dá)到治療腦卒中的目的，為進(jìn)一步開發(fā)此類藥物提供依據(jù)。

2 注射納米給藥途徑

口服給藥具有一定的缺點(diǎn)，如昏迷患者不能使用、吸收較慢并且不規(guī)則等，但注射給藥可以解決這些問題。肌內(nèi)注射、皮下注射和靜脈注射均是主要的注射方式，優(yōu)點(diǎn)包括：藥物可直接注射入血且通過靜脈注射的藥物能迅速、有效地發(fā)揮藥效；肌肉注射和皮下注射均可以用來減慢藥物的吸收；進(jìn)入體內(nèi)的藥量準(zhǔn)確；不適合口服的藥物只能作為注射劑使用，以充分發(fā)揮療效；嚴(yán)重嘔吐、不能吞咽或患有腸梗阻等疾病患者，不能通過口服給藥的方式進(jìn)行治療，可注射給藥和補(bǔ)充營養(yǎng)；能夠產(chǎn)生定向作用等。但將藥物直接注射入腦需要進(jìn)行外部手術(shù)，容易引起腦組織破壞、出血、感染等癥狀。因此，制成可注射的納米制劑來減少以上風(fēng)險的發(fā)生，并提高患者使用順應(yīng)性及藥物生物利用度。丹酚酸B 是從中藥丹參中提取出的主要活性成分之一，具有抑制血栓形成、改變血流量等多種活性，可用于預(yù)防和防止缺血性腦卒中［16］。劉艷明等［17］以殼聚糖為載體制成丹酚酸B 納米粒，以尾靜脈注射的方式注入大鼠體內(nèi)，比較心臟梗死的面積對心臟缺血/再灌注損傷的保護(hù)能力。結(jié)果顯示，納米粒組大鼠心肌梗死面積與另兩組比較，明顯減少（P ＜0.05）。提示納米注射劑具有良好的保護(hù)能力，可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到保護(hù)作用。銀杏葉是銀杏葉科植物銀杏的干燥葉，大量證據(jù)證明，銀杏葉對阿爾茨海默癥、帕金森病以及缺血性腦卒中等疾病有很大的影響。該物種含有一類獨(dú)特的二萜，即銀杏內(nèi)酯B，具有多種藥理活性。大多數(shù)科學(xué)證據(jù)顯示［18］，銀杏內(nèi)酯B 對缺血性和出血性腦中風(fēng)的治療有效。由于銀杏內(nèi)酯B 幾乎不溶于水，F(xiàn)rancisco 等［19］將其制成以聚乙二醇為載體的納米載藥系統(tǒng)，使銀杏內(nèi)酯B 在體內(nèi)的滯留時間延長，生物利用度提高。綜上，將中藥制成納米注射劑不但能增大藥物的解度、提高順應(yīng)性，還可以延緩體內(nèi)滯留時間，提高藥物療效。

3 鼻腔納米給藥途徑

作為一種可以繞過BBB 并直接作用于大腦的可侵入的代替方法，鼻腔給藥已經(jīng)成為一種最前沿方法。中醫(yī)稱這種方法是鼻療法，早在《本草綱目》中就提到過用巴豆油紙拈燃煙熏鼻來治療腦卒中。然而，鼻腔給藥存在一些障礙，如鼻上皮的低滲透性、黏膜纖毛清除率和酶促降解反應(yīng)等物理或化學(xué)方式。納米技術(shù)的最新進(jìn)展克服了這些問題并提供了發(fā)展?jié)撃埽?0］。三七為五加科植物，在治療冠心病、腦血管病和中耳內(nèi)耳疾病方面有悠久的歷史［21］。其中三七總皂苷是三七的主要活性部位，在治療腦卒中方面有很好的效果。吳云娟等［22］分別將三七總皂苷制成靜脈注射、鼻腔用溶劑以及以混懸劑的形式制成三七總皂苷鼻用粉霧劑來研究對心腦血管疾病的保護(hù)作用，將大鼠分為三組后，進(jìn)行體內(nèi)藥代動力學(xué)過程考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，三七總皂苷鼻腔用混懸液組的保護(hù)作用明顯，且劑量越高，保護(hù)作用越強(qiáng)。黃勇華等［23］將腦通滴鼻液制劑改良為腦清噴鼻微乳（主要成分有麝香、川芎、三七、冰片、石菖蒲、薄荷等），觀察患者的治療效果以及安全性，利用兩個指標(biāo)來客觀評價噴鼻微乳治療急性缺血性腦卒中的臨床效果。結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后均有改善，且清噴鼻微乳組能有效保護(hù)神經(jīng)功能，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。另有研究顯示［24］，拉莫三嗪（LTG）能夠治療和控制神經(jīng)性疼痛，可應(yīng)用于治療腦卒中繼發(fā)性癲癇。提示，LTG-D、L-丙交酯-共-乙交酯酸（PLGA）納米顆?？梢源┩副丘つ?，并通過有效濃度運(yùn)輸?shù)酱竽X。鼻腔納米給藥可以使藥物更準(zhǔn)確的靶向至腦部，降低其他部位的毒副作用。然而用藥劑量可能相比于其他給藥方式更難控制，需要進(jìn)一步研究用于后續(xù)開發(fā)和使用。

4 內(nèi)耳納米給藥途徑

內(nèi)耳具有兩個關(guān)鍵部分，即耳蝸和前庭。圓窗膜局部給藥，因具有有效性、非侵入性、繞過血迷路屏障、對非靶組織的毒性少等優(yōu)點(diǎn)受到科專家的青睞［25］。張麗萍等［26］通過乳化溶劑揮發(fā)法制備香豆素-6 標(biāo)記的PLGA 納米粒，研究了圓窗膜通透性和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，為開發(fā)此類納米粒提供了理論依據(jù)。丹參酮ⅡA 是從中藥丹參中提取出的一種活性物質(zhì)，可以抑制血栓疾病的發(fā)生并且對心肌具有修復(fù)作用。Zhang 等［27］制備了含丹酚酸B、丹參酮ⅡA 和三七皂苷載有PLGA 納米粒的藥劑，評估了內(nèi)耳給藥到達(dá)腦的用藥效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與靜脈內(nèi)給藥比較，內(nèi)耳給藥后的納米粒大大改善了內(nèi)耳、腦脊液和腦組織中的藥物分布。藥效學(xué)研究表明，內(nèi)耳納米給藥對腦血管損傷具有潛在的保護(hù)作用。此外，通過對毒性的初步研究發(fā)現(xiàn)此種給藥途徑不會引起耳蝸功能損傷。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，用PLGA 作為載體的納米?？赏ㄟ^內(nèi)耳給藥途徑將藥物遞送至腦部，達(dá)到用藥目的，為治療腦卒中提供了新思路。

5 經(jīng)皮納米給藥途徑

口服以及緩控釋制劑的藥效一般不超過24 h，并且可能會伴隨著肝臟首過效應(yīng)等不良反應(yīng)。經(jīng)皮給藥途徑不但可以延長藥物的作用時間，還可避免發(fā)生不良反應(yīng)。此外，經(jīng)皮給藥能夠維持恒定的血藥濃度、延長作用時間、減少患者個體間及個體內(nèi)差異等。靈芝具有活血化瘀、治療腦卒中及半身不遂等疾病的作用，而靈芝三萜是靈芝的有效成分之一。沈成英等［28］將靈芝三萜分別制成納米混懸凝膠劑和凝膠劑，對體外透皮的滲透量以及滯留量進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，將靈芝三萜制成納米混懸凝膠劑后在24 h 內(nèi)的藥物累計滲透量以及在皮膚上的滯留量都明顯高于同等條件下使用靈芝三萜凝膠劑（P ＜0.05）。提示，納米混懸凝膠劑在皮膚表面的生物利用度增加。此外，將丹參酮ⅡA 制成納米混懸凝膠劑進(jìn)行體外透皮研究［29］，具有較強(qiáng)的透皮能力。將藥物制成此種劑型很可能成為一種新型透皮制劑方法，不但可以減少藥物的不良反應(yīng)，還可以增長藥物在表面的滯留時間，從而增大藥效。

6 結(jié)論

中藥納米制劑治療缺血性腦卒中得到了很大的突破，然而仍存在很多問題。注射給藥途徑雖然有很多優(yōu)點(diǎn)，但在臨床應(yīng)用中仍存在安全性問題。此外，動物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)與人體實(shí)驗(yàn)可能會產(chǎn)生不同的作用效果。雖然納米給藥途徑透過了BBB，藥物在腦內(nèi)的作用機(jī)制尚不明確，也不能確認(rèn)是否到達(dá)了用藥部位。大部分中藥缺少與臨床相結(jié)合實(shí)踐的過程，而納米給藥也處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，因此缺少臨床數(shù)據(jù)證明。如何讓這項(xiàng)技術(shù)真正在臨床上使用并且保證用藥的安全性是目前要考慮的最關(guān)鍵的問題。隨著研究的不斷深入，可以考慮雙重腦靶向，確認(rèn)能夠真正到達(dá)用藥部位以達(dá)到用藥安全性的目的。