胡瑞晴,王 清

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春130033)

胰島素瘤是最常見(jiàn)的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其估計(jì)年發(fā)病率約1-3/百萬(wàn)人，為臨床的少見(jiàn)腫瘤[1]。約90%為單發(fā)、良性、直徑<2 cm，絕大多數(shù)位于胰腺內(nèi)且均勻分布于胰腺的頭、體、尾部，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床表現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞不適當(dāng)分泌胰島素相關(guān)，主要表現(xiàn)為低血糖癥狀，是非糖尿病患者低血糖最常見(jiàn)的原因[2]。由于可引起嚴(yán)重的代謝紊亂，嚴(yán)重者甚可危及生命，因此需早期診斷及治療。本文將從該病的臨床表現(xiàn)、病理、診斷、鑒別診斷及治療方面進(jìn)行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

90%以上胰島素瘤直徑<2 cm，很少引起胰腺形態(tài)改變，其臨床表現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞不適當(dāng)分泌胰島素相關(guān)，是內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖最常見(jiàn)的原因，_ENREF_6癥狀多發(fā)生在空腹或運(yùn)動(dòng)后，但也可出現(xiàn)在餐后或與進(jìn)食無(wú)明顯相關(guān)[3]。臨床上低血糖癥狀通常分為神經(jīng)系統(tǒng)低血糖癥狀和兒茶酚胺升高引起的癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)低血糖癥狀包括復(fù)視、視力模糊、頭痛、行為改變、頭暈、乏力、健忘、意識(shí)喪失等。兒茶酚胺升高引起的癥狀包括心悸、震顫、多汗、饑餓感等。由于其臨床癥狀通常為發(fā)作性、非特異性的，且在不同個(gè)體及同一個(gè)體的不同時(shí)期表現(xiàn)會(huì)不同，易與其他科疾病混淆，現(xiàn)普遍認(rèn)為Whipple三聯(lián)征是胰島素瘤診斷的基礎(chǔ)[4]：(1)低血糖癥狀和/或體征；(2)血糖小于50 mg/dl；(3)血糖糾正后癥狀可緩解。

2 病理特征

胰島素瘤為最常見(jiàn)的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以分泌胰島素為特征，其病理診斷主要依據(jù)肉眼、鏡下及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)。90%以上胰島素瘤位于胰腺內(nèi)或與胰腺直接接觸，胰腺外胰島素瘤(異位胰島素瘤)非常少見(jiàn)，最常見(jiàn)于十二指腸壁[5]。根據(jù)病理特征，依據(jù)2010年WHO標(biāo)準(zhǔn)，可將胰島素瘤分為G1-G3級(jí)：G1：Ki67%≤2，核分裂計(jì)數(shù)(10個(gè)高倍視野)<2；G2：Ki67% (2%-30%)，核分裂計(jì)數(shù)(10個(gè)高倍視野)2-20；G3：Ki67%>20，核分裂計(jì)數(shù)(10個(gè)高倍視野)>20[6]。胰島素瘤的良惡性鑒別不依賴(lài)于病理特征，當(dāng)出現(xiàn)淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移或局部浸潤(rùn)時(shí)，為惡性胰島素瘤。

3 診斷

胰島素瘤為非糖尿病患者低血糖最常見(jiàn)的原因，臨床如遇Whipple三聯(lián)征且排除了外源性胰島素及磺脲類(lèi)等降糖藥物的攝入，需進(jìn)行進(jìn)一步檢查以確定低血糖的原因。

3.1 定性診斷

定性診斷主要指生化診斷，胰島素瘤生化特征為內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖。低血糖發(fā)作時(shí)采血測(cè)血糖、血胰島素、血C肽，結(jié)果提示內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖則高度提示胰島素瘤[7]。當(dāng)無(wú)自發(fā)性低血糖發(fā)作時(shí)，對(duì)于臨床高度懷疑胰島素瘤的患者，可進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌試驗(yàn)以建立臨床診斷，目前最常用的為72 h饑餓試驗(yàn)。進(jìn)行72 h饑餓試驗(yàn)誘發(fā)低血糖，饑餓試驗(yàn)結(jié)束時(shí)血糖<55 mg/dL(3.0 mmol/l),胰島素 ≥3.0 μU/ml (18 pmol/l),C肽 ≥0.6 ng/ml (0.2 nmol/l) ，胰島素原 ≥5.0 pmol/l提示胰島素瘤[2]。但饑餓試驗(yàn)陰性并不能完全排除胰島素瘤，當(dāng)反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)，可重復(fù)饑餓試驗(yàn)，或進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)以避免誤診。

3.2 定位診斷

定位診斷主要為影像學(xué)檢查，90%胰島素瘤為良性腫瘤，可經(jīng)手術(shù)治愈，對(duì)腫瘤的精確定位可指導(dǎo)選擇最佳手術(shù)方式，不僅可提高手術(shù)治愈率，且能盡可能保留正常胰腺實(shí)質(zhì)組織，減少術(shù)后胰腺內(nèi)、外分泌功能不全的發(fā)生率。影像學(xué)檢查對(duì)胰島素瘤的主要作用包括：確定腫瘤的胰腺內(nèi)定位、明確腫瘤與Wirsug管之間的距離、評(píng)估腫瘤是否單發(fā)、明確是否存在淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。目前用于胰島素瘤定位的影像學(xué)檢查主要包括以下幾種。

3.2.1超聲 超聲檢查臨床易獲取、無(wú)創(chuàng)且價(jià)格便宜，現(xiàn)為多數(shù)醫(yī)院胰島素瘤定位診斷的一線(xiàn)檢查[8]。但胰島素瘤位于腹膜后位，直徑多<2 cm，且多數(shù)胰島素瘤患者體型偏胖，普通經(jīng)腹超聲容易受腸腔氣體的影響，對(duì)于胰島素瘤定位靈敏度不高，研究表明，普通超聲檢查對(duì)胰島素瘤的靈敏度0%-86.5%。近年來(lái)，隨著超聲造影技術(shù)的引入，使超聲檢查的診斷價(jià)值大幅度提高，近期研究表明，超聲造影對(duì)胰島素瘤診斷靈敏度可高達(dá)80%以上[9]。

3.2.2CT CT現(xiàn)為多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)胰島素定位的一線(xiàn)檢查，為一種安全、簡(jiǎn)單的檢查方法，其不依賴(lài)于操作者，可定位腫瘤的確切位置、評(píng)估腫瘤與周?chē)匾Y(jié)構(gòu)的位置關(guān)系、確定是否存在轉(zhuǎn)移灶[5,10,11]。由于胰島素瘤多數(shù)直徑<2 cm，推薦進(jìn)行動(dòng)態(tài)CT掃描，動(dòng)態(tài)CT對(duì)胰島素瘤診斷靈敏度為30%-60%。CT檢查容易遺漏體積小、靠近腸系膜血管以及位于胰頭部的腫瘤[12]，因此CT檢查陰性不能完全排除胰島素瘤存在，若臨床表現(xiàn)及生化檢查高度提示胰島素瘤，需進(jìn)行進(jìn)一步檢查。

3.2.3MRI MRI安全、無(wú)創(chuàng)，且可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，與CT檢查一樣，目前為多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)胰島素定位的一線(xiàn)檢查。胰島素瘤通常表現(xiàn)為T(mén)1加權(quán)像上的低信號(hào)強(qiáng)度和T2加權(quán)像上的高信號(hào)強(qiáng)度。胰島素瘤多<2 cm，MRI對(duì)體積小的腫瘤具有診斷優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)胰島素瘤診斷靈敏度仍低，約40%-70%[13-15]。

3.2.4EUS EUS可將高頻超聲探頭置于緊鄰胰腺的位置[12]，可避免腸腔氣體的影響，與普通經(jīng)腹超聲相比有較高的空間分辨率，對(duì)胰島素瘤的靈敏度70%-90%[16]。胰島素瘤典型的EUS表現(xiàn)為界限清楚、邊界清晰的均質(zhì)低回聲[5]。雖然EUS對(duì)胰島素瘤靈敏度高，但其有不足，限制了其臨床應(yīng)用：a.EUS依賴(lài)于操作者的經(jīng)驗(yàn)，可出現(xiàn)假陽(yáng)性及假陰性結(jié)果；b。某些胰島素瘤為等回聲，EUS檢查可為陰性；c.EUS的對(duì)腫瘤定位的靈敏度取決于腫瘤在胰腺的位置，EUS對(duì)胰頭部腫瘤的靈敏度最高，對(duì)胰尾部腫瘤的靈敏度最低;d.EUS不能發(fā)現(xiàn)胰腺外病變、淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移，對(duì)胰腺外病變及轉(zhuǎn)移灶的診斷不夠[12,16]。盡管EUS靈敏度高，但由于其需要全身麻醉，尚不作為胰島素瘤的一線(xiàn)檢查，當(dāng)CT、MRI檢查陰性時(shí)，可考慮行EUS。

3.2.5IOUS 術(shù)中超聲應(yīng)用高頻探頭直接對(duì)胰腺顯像，可避免胰腺表面氣體及器官的影響，對(duì)胰島素瘤診斷靈敏度高，對(duì)胰腺內(nèi)胰島素瘤診斷靈敏度可高達(dá)95%，結(jié)合術(shù)中仔細(xì)觸診，其診斷靈敏度可高達(dá)100%[17]。且IOUS可明確腫瘤與胰管、膽管及周?chē)匾艿奈恢藐P(guān)系，有助于選擇最佳手術(shù)方式(腫瘤切除術(shù)或胰腺切除術(shù))。但I(xiàn)OUS實(shí)施需要專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員，且需要設(shè)備支持，現(xiàn)不是一項(xiàng)廣泛應(yīng)用的檢查方法，僅在少數(shù)醫(yī)院應(yīng)用。

3.2.6ASVS ASVS基于鈣可刺激高功能胰腺β細(xì)胞(如胰島素瘤、胰島細(xì)胞增生癥)分泌胰島素，但對(duì)功能正常的β細(xì)胞無(wú)刺激。通過(guò)從不同的血管注入鈣劑，經(jīng)由肝靜脈取血測(cè)量胰島素，注射鈣劑后肝靜脈胰島素濃度較基線(xiàn)上升大于等于2倍為陽(yáng)性，可明確高功能β細(xì)胞位于胰腺的區(qū)域。該檢查為有創(chuàng)性檢查且技術(shù)操作困難，僅部分三級(jí)醫(yī)院可開(kāi)展，雖其靈敏度可達(dá)100%，但不能臨床普遍適用，一般僅用于當(dāng)臨床高度懷疑胰島素瘤而非侵入性影像學(xué)檢查陰性時(shí)。該檢查還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可鑒別胰島細(xì)胞瘤及胰島細(xì)胞增生癥，胰島細(xì)胞增生癥ASVS提示胰島素的分泌來(lái)自整個(gè)胰腺。對(duì)于非典型胰島素瘤，行ASVS定位十分重要，其靈敏度94%-100%[18]。

3.2.7生長(zhǎng)抑素受體顯像 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，利用放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物如奧曲肽可對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行靶向顯像。但90%的胰島素瘤為良性腫瘤，其生長(zhǎng)抑素受體濃度較低，故對(duì)胰島素瘤的診斷價(jià)值有限，其靈敏度約為50%-70%。目前最常用的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物為奧曲肽，利用奧曲肽顯像不僅可進(jìn)行腫瘤定位及分期，且可用于評(píng)估腫瘤對(duì)PRRT的反應(yīng)及PRRT治療后的隨訪(fǎng)[19,20]。

3.2.8GLP-1R顯像 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)主要表達(dá)于胰腺β細(xì)胞，胰島素瘤起源于胰腺β細(xì)胞，90%以上胰島素瘤為良性腫瘤，均高度表達(dá)GLP-1R，利用放射性標(biāo)記的GLP-1R激動(dòng)劑可進(jìn)行胰島素瘤的靶向顯像，目前常用的GLP-1R激動(dòng)劑為艾塞那肽(Exendin-4)，研究表明，GLP-1R顯像對(duì)胰島素瘤的診斷靈敏度在95%以上，且與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查相比，對(duì)隱匿性胰島素瘤有較高的診斷價(jià)值[21-24]。

4 鑒別診斷

胰島素瘤多表現(xiàn)為低血糖癥狀，其癥狀多為發(fā)作性，且不特異，臨床常誤診為其他疾病，鑒別診斷在其診斷中占據(jù)重要地位。其鑒別診斷主要是對(duì)低血糖原因的鑒別，常見(jiàn)引起低血糖的原因包括藥物、酒精、非β細(xì)胞腫瘤、肝衰竭、腎衰竭、腎上腺功能低下、胰島素瘤、胰島素自身抗體、胰島素受體自身抗體、膿毒血癥等[2,25,26]。

4.1 藥物及酒精

藥物是引起低血糖最常見(jiàn)的原因，胰島素、胰島素類(lèi)似物等降糖藥物為臨床最常見(jiàn)的藥物，此外喹諾酮類(lèi)、五胺類(lèi)、奎寧類(lèi)、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶制劑和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)等也可引起低血糖，酒精可通過(guò)抑制糖原異生而造成低血糖[2,27,28]。

4.2 非胰島細(xì)胞腫瘤誘導(dǎo)的低血糖

腫瘤相關(guān)低血糖可由下列三種因素有關(guān)：a.腫瘤產(chǎn)生過(guò)多胰島素；b.腫瘤相關(guān)因素如腫瘤浸潤(rùn)破壞肝臟及腎上腺；c.腫瘤產(chǎn)生干擾葡萄糖代謝的物質(zhì)，如胰島素受體抗體、各種細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1，IL-6等)、兒茶酚胺、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-I。最后一種情況也稱(chēng)為非胰島細(xì)胞腫瘤誘導(dǎo)的低血糖癥，其為一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的副瘤綜合征，可出現(xiàn)于幾乎所有的良性及惡性腫瘤中，但最多見(jiàn)于于間質(zhì)和上皮來(lái)源的實(shí)體瘤[29]。

4.3 反應(yīng)性低血糖

反應(yīng)性低血糖多表現(xiàn)為餐后低血糖，可見(jiàn)于糖耐量受損、早期2型糖尿病患者及接受胃部手術(shù)者[30]。正常人葡萄糖負(fù)荷后，血糖及胰島素均在1小時(shí)達(dá)高峰，而糖耐量受損及早期2型糖尿病患者其胰島素分泌高峰延遲，導(dǎo)致葡萄糖負(fù)荷后的早期高血糖加重，而在胰島素分泌達(dá)高峰時(shí)出現(xiàn)低血糖，可通過(guò)葡萄糖耐量試驗(yàn)及胰島素分泌試驗(yàn)與胰島素瘤鑒別。

4.4 胰島素自身免疫綜合征

胰島素自身免疫綜合征又稱(chēng)自身免疫性低血糖癥，以出現(xiàn)針對(duì)內(nèi)源性胰島素的自身抗體為特征，其發(fā)病與自身免疫性疾病或應(yīng)用含巰基藥物(如甲巰咪唑)相關(guān)。葡萄糖負(fù)荷后，患者初表現(xiàn)為高血糖，幾小時(shí)后出現(xiàn)低血糖。高血糖是由胰島素自身抗體與胰島素結(jié)合引起，這種結(jié)合導(dǎo)致肝臟和外周組織中胰島素受體可用的胰島素減少，出現(xiàn)高血糖和進(jìn)一步的胰島素分泌。隨著血糖濃度降低和胰島素分泌下降，與胰島素自身抗體結(jié)合的胰島素被釋放，血游離胰島素濃度過(guò)高，而出現(xiàn)低血糖。其實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為胰島素明顯升高，C肽升高，胰島素與C肽比值>1，血中出現(xiàn)胰島素自身抗體[31,32]。

5 胰島細(xì)胞增生癥

胰島細(xì)胞增生癥也是高胰島素血癥性低血糖的常見(jiàn)原因，其低血糖多表現(xiàn)為餐后低血糖。根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化檢查難與胰島素瘤鑒別，選擇性動(dòng)脈鈣刺激靜脈采血示胰島素的分泌來(lái)自整個(gè)胰腺多提示胰島細(xì)胞增生癥，最終確診需依賴(lài)病理診斷[33]。

6 嚴(yán)重疾病及激素缺乏

腎衰竭時(shí)腎糖異生功能受損、胰島素和低血糖藥物的半衰期延長(zhǎng)(糖尿病)、惡心嘔吐等導(dǎo)致熱量攝入不足均可導(dǎo)致低血糖。肝衰竭時(shí)肝糖異生及糖原分解受損，葡萄糖供應(yīng)不足。多器官功能衰竭時(shí)低血糖可能還與包括腎上腺和垂體在內(nèi)的內(nèi)分泌器官功能障礙有關(guān)。垂體功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退等導(dǎo)致的激素缺乏也是導(dǎo)致低血糖的少見(jiàn)原因[30,34]。

7 治療

胰島素瘤雖多為良性腫瘤，但由于其引起的低血糖可致嚴(yán)重代謝紊亂，嚴(yán)重者可危及患者生命，故應(yīng)積極治療。90%以上胰島素瘤為良性腫瘤，可經(jīng)手術(shù)治愈，手術(shù)治療為其首選治療方式，對(duì)于不適合手術(shù)治療或是不愿意接受手術(shù)治療者，還可選擇藥物治療、消融治療、化學(xué)治療等。

7.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是胰島素瘤唯一可治愈的方式，手術(shù)治療方式包括腫瘤切除術(shù)及部分胰腺切除術(shù)，選擇主要取決于腫瘤特征，如腫瘤大小、位置及類(lèi)型[35]。精準(zhǔn)的腫瘤定位對(duì)選擇最佳手術(shù)方式、預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥十分重要。對(duì)于體積小(≤2-3 cm)、位置淺表、術(shù)前及中術(shù)中定位與Wirsug管距離至少2-3 mm且即刻病理為良性的腫瘤推薦行腫瘤切除術(shù)[7,9,35,36]。近年來(lái)隨著腹腔鏡技術(shù)提高，腹腔鏡切除胰島素瘤成功案例報(bào)道并不少見(jiàn)，與開(kāi)腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)住院時(shí)間短、恢復(fù)快。胰島素瘤多為單發(fā)、良性腫瘤，且多數(shù)體積<2 cm，腹腔鏡手術(shù)為安全有效的手術(shù)方式，當(dāng)腫瘤位于胰腺表面且遠(yuǎn)離胰管時(shí)可選擇腹腔鏡手術(shù)[37,38]。

7.2 藥物治療

對(duì)于不適合手術(shù)或不愿意接受手術(shù)治療者，或是等待手術(shù)的患者可選擇藥物治療。臨床常用于治療胰島素瘤的患者包括二氮嗪、生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、mTOR通路抑制劑、糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、苯妥英鈉等。二氮嗪為一種非特異性的ATP依賴(lài)性鉀通道激動(dòng)劑，它能抑制胰島素的分泌，是臨床常用于胰島素瘤控制低血糖最有效的藥物。生長(zhǎng)抑素是一種肽類(lèi)激素，可抑制消化道蠕動(dòng)和激素(胰島素、胰高血糖素，胰泌素，VIP)分泌，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(如奧曲肽)是控制胰島素瘤低血糖的二線(xiàn)治療，可用于不適合手術(shù)治療和應(yīng)用二氮嗪治療者。mTOR通路抑制劑有抗腫瘤及影響代謝的作用，是其用于胰島素瘤治療的基礎(chǔ)，臨床常用于胰島素瘤治療的mTOR通路抑制劑為依維莫司(Everolimus)[39]。

7.3 其他治療

對(duì)于不適合手術(shù)治療或者不愿意接受手術(shù)治療的患者非手術(shù)消融治療是安全可行、可重復(fù)的治療方式，多數(shù)患者可獲得部分或完全緩解。主要包括腫瘤栓塞、乙醇消融、射頻消融、高強(qiáng)度聚焦超聲消融、不可逆電穿孔、經(jīng)皮微波消融等[40]。

7.4 化學(xué)治療

對(duì)于惡性胰島素瘤或手術(shù)無(wú)法切除的腫瘤，全身化療仍為一種可選擇的治療方式。