蘭量園

（柳州市工人醫(yī)院 廣西 柳州 545005）

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是常見(jiàn)急腹癥之一，起病急，變化快，胰腺壞死引起的腹腔感染、膿毒癥是死亡的一個(gè)重要因素，因此制定合理的抗感染方案是治療的關(guān)鍵。泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB）感染是比較棘手的一個(gè)問(wèn)題，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案是少數(shù)幾個(gè)有效的方案之一。然而，替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)中注明：替加環(huán)素可能會(huì)誘發(fā)AP。藥師在工作中可能會(huì)面臨治療AP合并XDRAB感染時(shí)是否可選用替加環(huán)素的問(wèn)題。本文就一例XDRAB感染AP患者的抗感染方案進(jìn)行分析討論，為此后制定治療策略提供一定參考。

1.病史摘要

1.1 患者基本情況

患者，男，32歲，因“上腹痛1天”入院。1天前暴飲暴食后出現(xiàn)上腹部疼痛不適，呈持續(xù)性脹痛，診斷為“急性胰腺炎”，入院當(dāng)天因呼吸急促、心率快、腹部脹痛加重入住ICU。入院查體：T：38.0℃，P：126次/分，R：14次/分，BP：135/65mmHg。腹膨隆，腹肌緊張，查全腹壓痛、反跳痛，可見(jiàn)痛苦表情，腸鳴音消失。輔助檢查：血常規(guī)：WBC：12.06×109/L，N%：77.4%。淀粉酶測(cè)定（血清）：126U/L。入院診斷：1、重癥急性胰腺炎；2、多器官功能障礙綜合征（MODS）急性腎損害凝血功能障礙急性呼吸衰竭。

1.2 治療經(jīng)過(guò)

入院后予呼吸機(jī)輔助呼吸，胃腸減壓，補(bǔ)液，抑酸，抑制胰酶分泌、床邊血液透析等治療。抗感染采用頭孢哌酮舒巴坦3gq8h+甲硝唑0.5g q8h。患者反復(fù)發(fā)熱。

第18天胸腹肺部CT提示胰腺炎周?chē)鷿B出較多，存在腹膜炎、腹水。痰培養(yǎng)示多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，抗感染方案調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦3gq8h+美羅培南0.5g q8h。

第20天患者仍需呼吸機(jī)輔助呼吸；腹痛癥狀無(wú)明顯緩解，腹腔引流液量多，較渾濁，查CRP 39.02mg/L；PCT2.790ng/ml；腹水常規(guī)：李凡他試驗(yàn)+，有核細(xì)胞總數(shù)500×106/L；WBC14.25×109/L，HGB64.90g/L，N%0.801；腎功能：Ccr51ml/min；凝血功能：APTT：55.2s，PTINR：14.1。血脂正常。淀粉酶正常。

第19、22、23天3次腹水培養(yǎng)結(jié)果均提示鮑曼不動(dòng)桿菌，除替加環(huán)素中介（MIC=4）外其余耐藥，亞胺培南MIC＞16mg/L,頭孢哌酮舒巴坦抑菌圈=11mm。第23天臨床藥師會(huì)診，制定抗感染為替加環(huán)素50mgq12h首劑加倍+美羅培南0.5gq4h。

調(diào)整用藥方案后，患者體溫峰值較前下降，呼吸困難較前好轉(zhuǎn)，全腹壓痛明顯減輕，腹腔引流液逐漸減少。第27天查感染指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，順利脫機(jī)。第31天床邊腹部超聲示腹腔積液較前明顯減少，美羅培南調(diào)整為0.5gq8h，轉(zhuǎn)至普通病房。第37天感染指標(biāo)進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，停用替加環(huán)素。第41天停用美羅培南，換哌拉西林他唑巴坦繼續(xù)抗感染，拔除引流管。第50天好轉(zhuǎn)出院。

2.討論

該患者入院后感染控制不佳，3次查腹腔引流液提示泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB），考慮為致病菌的可能性大。根據(jù)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》（2012年），XDRAB感染有分別以頭孢哌酮舒巴坦、多粘菌素E、替加環(huán)素為基礎(chǔ)的兩聯(lián)方案和兩種不含替加環(huán)素的三聯(lián)方案。結(jié)合腹腔引流液的藥敏結(jié)果（替加環(huán)素中介外其余耐藥），采用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的方案可能取得較好療效。但替加環(huán)素說(shuō)明書(shū)中提出警告：有使用替加環(huán)素誘發(fā)AP，包括致死性病例的報(bào)道。該患者是否可選用替加環(huán)素進(jìn)行治療呢？藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行以下分析。

2.1 替加環(huán)素相關(guān)性胰腺炎發(fā)生率

有3、4期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)研究了替加環(huán)素相關(guān)性AP的發(fā)生率[1]。包括3788例接受替加環(huán)素治療的患者中，有9例患者出現(xiàn)了AP (0.24%；95%CI，0.11～0.45)，而在3646例對(duì)照治療組患者中，有10例患者出現(xiàn)AP (0.27%；95%CI，0.13～0.50)。呋塞米暴露可能與之相關(guān)。另有報(bào)道丙泊酚與替加環(huán)素合用可能提高胰腺炎的發(fā)生率[2]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者回顧2012年3月－2017年3月使用過(guò)注射用替加環(huán)素的所有住院患者499例,未發(fā)現(xiàn)藥源性胰腺炎陽(yáng)性病例[3]。由此可見(jiàn)替加環(huán)素相關(guān)性胰腺炎發(fā)生率＜1%，仍屬一種罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。

Occhionorelli S[4]等人報(bào)道了6例使用了替加環(huán)素的AP患者。這6例患者確診為急性壞死性胰腺炎，都合并有感染、未接受手術(shù)。經(jīng)第三代頭孢菌素(頭孢曲松2g qd i.v.)、碳青霉烯類(lèi)(亞胺培南1g q8h i.v.)、氨基糖苷類(lèi)(阿米卡星1g qd i.v.)和哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h i.v.等方案治療失敗后，根據(jù)藥敏結(jié)果選用了替加環(huán)素50mgq12h（首劑加倍）治療。用藥未出現(xiàn)胰腺炎加重，6例患者均好轉(zhuǎn)出院。

國(guó)內(nèi)張春[5]等報(bào)道，有1例重癥胰腺炎伴發(fā)多藥耐藥(MDR)肺炎克雷伯菌(Kpn)膿毒血癥的患者，采用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的幾種聯(lián)合方案后膿毒血癥得以治愈。石璐[6]等報(bào)道，一例AP患者腹腔引流液中培養(yǎng)出XDRAB和MRSA，使用替加環(huán)素聯(lián)合亞胺培南西司他丁治療后感染得到控制，最終好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，替加環(huán)素相關(guān)性胰腺炎發(fā)生率低，無(wú)替加環(huán)素加重SAP的證據(jù)，并且有數(shù)例患者用藥后獲益的報(bào)道。

2.2 替加環(huán)素引起胰腺炎的機(jī)制

該患者為青年男性，既往無(wú)膽道疾病、高甘油三酯血癥，為暴飲暴食后發(fā)病，病因可能為酒精引起的急性胰腺炎。酒精相關(guān)性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制為：酒精促進(jìn)胰液分泌，當(dāng)胰管流出道不能充分引流大量胰液時(shí)，胰管內(nèi)壓升高，引發(fā)腺泡細(xì)胞損傷；此外，酒精在胰腺內(nèi)氧化代謝時(shí)產(chǎn)生大量活性氧，也有助于激活炎癥反應(yīng)。

替加環(huán)素致急性胰腺炎臨床表現(xiàn)主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹以及血清脂肪酶和淀粉酶水平升高。因替加環(huán)素上市時(shí)間短（2006年歐洲上市，2012年國(guó)內(nèi)上市），相關(guān)性胰腺炎僅有少量個(gè)例報(bào)道，其發(fā)生機(jī)制尚未明確。Hung WY[7]等認(rèn)為藥物相關(guān)性胰腺炎（DIAP）發(fā)病機(jī)制與其它原因誘發(fā)的胰腺炎區(qū)別在于對(duì)胰腺的損傷機(jī)制不同。有學(xué)者認(rèn)為替加環(huán)素與四環(huán)素類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)相似，其誘發(fā)胰腺炎的原因及機(jī)制也可能與四環(huán)素相似。四環(huán)素類(lèi)致AP的機(jī)制有①產(chǎn)生有毒代謝物；②高三酰甘油血癥；③膽汁濃度高[8]。不同之處在于，替加環(huán)素在體內(nèi)僅少量代謝，其代謝物致胰腺炎可能性較小。

經(jīng)以上分析，該患者的發(fā)病機(jī)制與替加環(huán)素相關(guān)性胰腺炎不同，使用替加環(huán)素不會(huì)加重胰腺炎相關(guān)癥狀。

2.3 患者的病情評(píng)估和用藥方案的制定

該患者曾使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)藥物的方案，療效欠佳。此外，患者合并有凝血功能異常、腎功能損傷，使用頭孢哌酮舒巴坦可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)；多粘菌素E目前在內(nèi)地較難以獲得，腎毒性發(fā)生率為38.3%[9]，為腎功能損害者慎用或忌用，藥師尚不建議選用舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑和多粘菌素E；根據(jù)2.1 、2.2 的分析和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用替加環(huán)素患者可能獲益更大?；谝陨显?，藥師向醫(yī)師推薦替加環(huán)素50mgq12h首劑加倍+美羅培南0.5gq4h的抗感染方案。后續(xù)的病程表明，患者在使用替加環(huán)素的聯(lián)合方案后感染得以控制，最終康復(fù)出院。

3.小結(jié)

經(jīng)過(guò)安全性、AP相關(guān)機(jī)制的分析，藥師認(rèn)為替加環(huán)素相關(guān)性胰腺炎較為罕見(jiàn)，有數(shù)例替加環(huán)素治療SAP的成功案例；替加環(huán)素相關(guān)性胰腺炎與酒精性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制不同，不會(huì)誘發(fā)該患者病情加重。對(duì)于該患者的XDRAB感染，藥師推薦了替加環(huán)素為基礎(chǔ)的抗感染方案。事實(shí)證明，該患者取得良好的臨床轉(zhuǎn)歸，未延長(zhǎng)患者住院時(shí)間和增加費(fèi)用。通過(guò)該病例分析我們得知，在AP合并多重耐藥（MDR）或泛耐藥（XDR）細(xì)菌感染的情況下，仍可將替加環(huán)素納入AP的抗感染策略中。但目前僅有少數(shù)此類(lèi)病例報(bào)道，其有效性和安全性仍需更嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。