何益 戴樹人（通訊作者）

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心血管內(nèi)科 重慶 402160）

急性冠脈綜合征發(fā)病率的逐漸提高，經(jīng)皮直接冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）用于恢復(fù)患者冠狀動(dòng)脈血流再灌注，是目前恢復(fù)心肌血供、改善預(yù)后的最有效手段?？鼓委熢诮?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中起關(guān)鍵作用，但抗凝方案的選擇以及出血、血栓風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡，會(huì)嚴(yán)重影響介入治療的效果。肝素或比伐蘆定的抗凝方案的選擇爭議仍較多，本文擬對近年的相關(guān)研究做一綜述。

1.國內(nèi)外相關(guān)研究

1.1 比伐蘆定較肝素+GPI相比，明顯減少出血風(fēng)險(xiǎn)

ACUITY、HORIZONS-AMI、ISAR-REACT4等3個(gè)研究對行PCI的患者進(jìn)行報(bào)道，單用比伐蘆定、肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑（GPI）進(jìn)行對比，結(jié)果顯示：比伐蘆定組的明顯降低了出血率，改善了臨床終點(diǎn)事件。但HORIZONS-AMI研究發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組24小時(shí)內(nèi)急性支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-3]。這三組研究中均未排除GPI對出血率的影響，且術(shù)前抗血小板治療均采用氯吡格雷，而未使用高效P2Y12抑制劑。

1.2 比伐蘆定增加急性支架血栓風(fēng)險(xiǎn)

EUROMAX研究為了減少比伐蘆定組急性支架血栓事件，在術(shù)后低劑量延時(shí)注射比伐蘆定（0.25mg/kg/h）4h。結(jié)果顯示：在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中開始使用比伐蘆定，確實(shí)改善了30天的臨床結(jié)局，減少了嚴(yán)重出血，但術(shù)后繼續(xù)低劑量延時(shí)注射比伐蘆定并不能減少急性血栓風(fēng)險(xiǎn)[4]。EUROMAX研究中急性血栓事件再次分析，比伐蘆定組急性血栓事件發(fā)生時(shí)間都很短，在術(shù)后2.3 h左右。采用術(shù)后低劑量延時(shí)注射比伐蘆定并不能減少血栓風(fēng)險(xiǎn)，而采用高劑量（1.75mg/kg/h）延時(shí)注射時(shí)，減少了急性血栓事件發(fā)生率（與肝素組相近），且并沒有增加出血等風(fēng)險(xiǎn)[5]。這為比伐蘆定的延時(shí)注射提供了有利證據(jù)。而Tamez H于2017年對HORIZONSAMI中血栓事件再次分析時(shí)，指出比伐蘆定組手術(shù)時(shí)間越短，急性血栓風(fēng)險(xiǎn)越大，而肝素+GPI組卻無這個(gè)現(xiàn)象。這可能是因?yàn)榭焖俪蜂N比伐蘆定后，口服抗血小板藥物的抗血小板功能有限所致[6]。

1.3 比伐蘆定降低出血風(fēng)險(xiǎn)與GPI的使用率相關(guān)

此后，HEAT-PPCI研究為排除GPI對出血風(fēng)險(xiǎn)的干擾，嚴(yán)格控制GPI的使用率（比伐蘆定組：13%，肝素組：15%）。且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：比伐蘆定組并沒有降低出血風(fēng)險(xiǎn)，反而增加了血栓風(fēng)險(xiǎn)，這與既往研究結(jié)果截然不同[7]。血小板亞組研究表明肝素和比伐蘆定的抗血小板作用無顯著差異，比伐蘆定延長了血栓形成時(shí)間，但增強(qiáng)了最大血栓強(qiáng)度，這可能會(huì)導(dǎo)致急性支架內(nèi)血栓產(chǎn)生[8]。

1.4 比伐蘆定術(shù)后高劑量延時(shí)注射的安全性及有效性

為解決比伐蘆定的高血栓風(fēng)險(xiǎn)，BRIGHT、MATRIX研究均采用比伐蘆定術(shù)后高劑量（1.75mg/kg/h）延時(shí)注射。均觀察到更低的出血風(fēng)險(xiǎn)，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯降低，再次證實(shí)了比伐蘆定術(shù)后高劑量延時(shí)注射的有效性。并建議橈動(dòng)脈手術(shù)通路較股動(dòng)脈相比，也能減少出血發(fā)生，改善預(yù)后[9-11]。

1.5 高效P2Y12抑制劑的優(yōu)勢

D.Erlinge,E于2017年發(fā)布VALIDATE-SWEDEHEART研究結(jié)果。入組了6006例急性冠脈綜合征患者，隨機(jī)分為肝素組、比伐蘆定組。隨訪180天，發(fā)現(xiàn)在病死率、重復(fù)心肌梗死或嚴(yán)重出血事件方面，比伐蘆定治療和肝素治療之間沒有顯著差異。與既往的ACUITY、HORIZONS-AMI、ISAR-REACT研究進(jìn)行對比，采用高效P2Y12抑制劑后，明顯降低了支架血栓事件的發(fā)生，這些還可能與藥物洗脫支架的使用率增加相關(guān)，并不能完全歸功于比伐蘆定的效果。而對于出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，在選擇動(dòng)脈通路、減少GPI的使用上已經(jīng)發(fā)生更改，比伐蘆定相比于肝素的優(yōu)勢也明顯減弱了[12]。

2.展望

2.1 冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐蘆定

伐蘆定的抗凝作為劑量依賴性，因此凝酶原時(shí)間、活化部分凝活酶時(shí)間、凝酶時(shí)間和凝時(shí)間等凝功能指標(biāo)隨著劑量的增加呈線性增加。在采PCI的患者中，靜脈推注或者靜脈輸注時(shí)，伐蘆定的藥物濃度仍處于較低平；在體外實(shí)驗(yàn)中表明，更濃度的伐蘆定，可以更有效地抑制膠原誘導(dǎo)的促凝活性和凝酶的產(chǎn)生。這為冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐蘆定提供了理論基礎(chǔ)[13]。

Alessandro Lupi 等發(fā)布系列研究表明，STEMI 患者在PCI術(shù)中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射伐盧定并不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，是安全可的。相較于靜脈注射比伐蘆定組或肝素組，降低了術(shù)后ST段回落率、肌鈣蛋白及CK-MB峰值、降低了再次PCI的風(fēng)險(xiǎn)，而對于病死率、出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)等評(píng)估仍需要更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)[14]。但至少為急診介冠狀動(dòng)脈介入治療的抗栓方案選擇提供了新的思路。

3.小結(jié)

PCI技術(shù)和圍手術(shù)期管理質(zhì)量不斷提高，但對于抗凝方案的選擇仍存在較大爭議，并不能單純評(píng)估肝素與比伐蘆定的優(yōu)劣性，高效P2Y12抑制劑的出現(xiàn)、新型支架的更新等均為急性心肌梗死患者提供了更多的選擇，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射比伐蘆定可能會(huì)是更佳的選擇。