楊志強(qiáng)

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普外科 天津 300052）

1.IL-35的結(jié)構(gòu)及來源

白細(xì)胞介素12家族目前主要由IL-12，IL-23，IL-27及IL-35四個(gè)成員組成，該家族成員的基本結(jié)構(gòu)主要是由3個(gè)α鏈（P19，P28，P35）和2個(gè)β鏈（P40和EBI3）中的各一條構(gòu)成的異源二聚體[1]，其中P35／EBI3兩個(gè)亞基通過二硫鍵共價(jià)結(jié)合形成了IL-35的基本結(jié)構(gòu)。雖然IL-35在結(jié)構(gòu)上與家族中其他成員相似，但它并非是由諸如B細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞分泌，而主要由Treg所分泌的一種細(xì)胞因子，對其免疫抑制作用的發(fā)揮具有重要作用[2]。此外，IL-35還能夠誘導(dǎo)常規(guī)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為新型的Foxp3-Treg（iTr35）[3]，而iTr35本身也能夠通過分泌IL-35再次發(fā)揮作用而形成了一種正反饋循環(huán)，極大地抑制了多種效應(yīng)細(xì)胞和細(xì)胞因子發(fā)揮作用[4]。而最新研究表明，Breg也是IL-35的來源之一，而ril-35融合蛋白可以誘導(dǎo)Breg細(xì)胞分泌IL-10及IL-35，從而進(jìn)一步發(fā)揮生物學(xué)功能[5]。另外，在某些腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了IL-35表達(dá)[6]。因此，關(guān)于IL-35的具體來源還有待進(jìn)一步研究。

2.IL-35與疾病

2.1 IL-35與自身免疫性關(guān)節(jié)炎

Th17與Treg具有一種動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，若這種動(dòng)態(tài)平衡被打破則會引起多種自身免疫性疾病的發(fā)生[7]。作為Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫學(xué)功能的重要細(xì)胞因子，IL-35在體內(nèi)外均能夠有效抑制Th17細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)Treg/Th17平衡的偏移，而發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用。例如，通過對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠分別給予PBS和IL-35處理后發(fā)現(xiàn)：相對于PBS對照組，IL-35處理組小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀得到明顯改善，其體內(nèi)IL-17水平明下降[8]。同樣，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)臨床研究中發(fā)現(xiàn)：相對于健康對照組和緩解期組，活動(dòng)期組患者血清IL-35濃度顯著降低[9]；在Nakano等[10]的研究中，活動(dòng)期組患者中IL-35水平及Treg細(xì)胞數(shù)量同樣較緩解組明顯降低，也說明IL-35可能與人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但在伯氏疏螺旋體感染所致關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中，Kuo等[11]發(fā)現(xiàn)IL-35非但沒有治療效果，反而加重了關(guān)節(jié)炎癥狀，說明IL-35在不同類型的關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用不同，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

2.2 IL-35與腫瘤

目前，有學(xué)者認(rèn)為Treg是構(gòu)成有效抗腫瘤免疫的主要障礙，雖然Treg的耗竭能夠抑制腫瘤的發(fā)展，但隨之而來的自身免疫后遺癥卻限制了它的實(shí)用性[12]。IL-35作為一種主要由Treg分泌的細(xì)胞因子，在多種腫瘤的進(jìn)展中都發(fā)揮了重要作用：GU等[13]在對非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，其外周血IL-35表達(dá)水平與腫瘤TNM分期呈正相關(guān)，并認(rèn)為IL-35可作為非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。Zhao[14]等發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中高表達(dá)的IL-35可能提示乳腺癌患者的預(yù)后效果不佳，IL-35表達(dá)水平很可能成為預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的指標(biāo)之一。Turnis等[12]認(rèn)為，Treg來源的IL-35促進(jìn)了多種抑制性受體的表達(dá)，降低了腫瘤內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞的功能，而限制腫瘤內(nèi)IL-35的表達(dá)則能有效促進(jìn)T細(xì)胞增殖和效應(yīng)功能，增強(qiáng)抗原特異性反應(yīng)與長期細(xì)胞記憶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。他們在小鼠B16黑色素瘤模型上利用一種能夠下調(diào)IL-35表達(dá)，但對Treg并無影響的EBI3特異性單克隆抗體發(fā)現(xiàn)：干擾IL-35的表達(dá)能夠有效的延緩腫瘤的生長，并且令人興奮的是，與單純拮抗Treg細(xì)胞相比，抗IL-35治療的小鼠并未表現(xiàn)出淋巴結(jié)、肺、腎、肝、脾、小腸和皮膚等器官組織的明顯炎性浸潤。同時(shí)，其進(jìn)一步研究證實(shí)，抗IL-35治療后小鼠的肺部轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率及病程進(jìn)展較對照組均得到明顯降低和減緩。總之，腫瘤微環(huán)境中的IL-35與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其在不同腫瘤中的具體作用尚不明確，仍需進(jìn)一步的探討。

2.3 IL-35與心血管疾病

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）形成的機(jī)制主要有平滑肌增殖、血栓形成、脂質(zhì)浸潤、炎癥損傷反應(yīng)學(xué)說等，而其中炎癥損傷反應(yīng)學(xué)說的觀點(diǎn)已被廣泛認(rèn)同[15]。該觀點(diǎn)認(rèn)為AS是一種多種炎性因子和細(xì)胞參與的慢性炎癥，其中以變質(zhì)、滲出和增生為特點(diǎn)的炎癥反應(yīng)普遍存在于AS發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段。研究表明，抑制性細(xì)胞因子IL-35能夠有效抑制炎癥的激活，延緩AS的發(fā)展[16]。冠心病患者血漿中可檢測到IL-35表達(dá)下降且與N末端腦鈉肽前體呈負(fù)相關(guān)[17]，其血漿IL-35水平降低，提示抗炎活性不足在冠心病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著非常重要的作用[18]。Kempe等[19]發(fā)現(xiàn)在頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者的病變頸動(dòng)脈血管處可檢測到EBI3的表達(dá)，提示IL-35可能受炎癥因子調(diào)節(jié)，表達(dá)于動(dòng)脈粥樣硬化血管，參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。邸衛(wèi)英等[20]在類似的研究中也發(fā)現(xiàn)在硬化的頸動(dòng)脈中可檢測到IL-35的高表達(dá)，這都提示IL-35在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。此外黃瑛等[21]發(fā)現(xiàn)冠心病患者血漿IL-35水平與左室射血分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)，提示血漿IL-35水平可能成為預(yù)測冠心病合并慢性心力衰竭患者預(yù)后的新型標(biāo)志物。

除去與以上疾病密切相關(guān)，IL-35也因其強(qiáng)大的免疫抑制作用而被逐步應(yīng)用到器官移植領(lǐng)域之中。研究表明，Th17在急慢性排斥反應(yīng)中都發(fā)揮了重要作用[22]。而IL-35作為一種免疫抑制性細(xì)胞因子，能夠有效抑制CD4+T細(xì)胞的分化以及IL-17的分泌[23]，這使其具有減輕移植術(shù)后排斥反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫耐受的巨大潛力。事實(shí)上，已有研究證實(shí)IL-35基因體內(nèi)轉(zhuǎn)染能夠減輕小鼠心臟移植排斥反應(yīng)，延長移植物存活時(shí)間[24]，但其是否通過抑制Th17細(xì)胞分化及功能等方式減輕移植術(shù)后排斥反應(yīng)的，目前尚無報(bào)道證實(shí)。

3.小結(jié)

IL-35作為IL-12家族的新成員，主要由Treg細(xì)胞分泌，是其發(fā)揮免疫抑制作用，維持外周免疫耐受的重要細(xì)胞因子。因IL-35具有抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)iTr35生成，抑制Th17細(xì)胞分化等生物學(xué)功能，而逐漸成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)之一。雖然目前IL-35具體生物學(xué)功能、作用機(jī)制及其相關(guān)信號通路尚不十分明確，仍需更進(jìn)一步的深入研究和認(rèn)識。但事實(shí)證明，IL-35與多種免疫性疾病、腫瘤、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，具有減輕移植術(shù)后排斥反應(yīng)的潛能，能夠?yàn)槎喾N疾病的診斷、治療提供一個(gè)新的思路和方向。