劉雪 劉純（通訊作者）

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科 重慶 400016）

1.背景介紹

TAO是一種具有毀容性和潛在威脅視力的自身免疫性疾病，涉及眼眶周圍結(jié)締組織和脂肪組織[1]。大約40%的GD患者在病程中的某一時(shí)段出現(xiàn)TAO。TAO最初的表現(xiàn)為不明確的體征和癥狀，包括眼瞼收縮、眶周水腫、眼部干燥和過(guò)度流淚，這些表現(xiàn)可能會(huì)持續(xù)、自發(fā)改善或惡化[2]。超過(guò)50%的活動(dòng)性TAO患者有僅出現(xiàn)相對(duì)較輕對(duì)的眼部癥狀。這部分患者很少需要全身治療，可以通過(guò)局部治療來(lái)控制癥狀?；顒?dòng)性TAO的典型過(guò)程持續(xù)2～3年[3]，在此期間，抗炎藥物可以改善不適。在疾病活動(dòng)期結(jié)束之后，TAO通常進(jìn)入穩(wěn)定階段，在此階段，進(jìn)展停止，許多炎癥癥狀逐漸消失。大多數(shù)病例均會(huì)表現(xiàn)為復(fù)視和突眼，眼球突出可導(dǎo)致大量的眼表面暴露，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致視力喪失[4]。

胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)包括兩腫胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)、六個(gè)IGF-結(jié)合蛋白(IGFBP-1到IGFBP-6）、九個(gè)IGFBP相關(guān)蛋白（IGFBP-rPs）和兩個(gè)細(xì)胞表面受體（IGF-ⅠR和IGF-ⅡR/甘露糖-6-磷酸受體）[5]。該通路是一項(xiàng)復(fù)雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，可以通過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機(jī)制調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能，其中IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR為重要組成部分。IGF-Ⅰ廣泛存在于人體各組織中，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及血管形成。IGF-ⅠR幾乎由所有人體組織和細(xì)胞類型表達(dá)，其表面密度代表對(duì)IGF-Ⅰ的反應(yīng)強(qiáng)度及其引發(fā)的信號(hào)模式的一個(gè)重要決定因素[6]。通過(guò)IGF-ⅠR信號(hào)通路的經(jīng)典模型以配體啟動(dòng)的激酶激活為中心，最終達(dá)到適配子分子的募集和結(jié)合[7]。

2.IGF-ⅠR與TSHR的相互關(guān)聯(lián)

雖然IGF-Ⅰ和TSH各自以獨(dú)立、劑量依賴的方式促進(jìn)DNA合成和FRTL5細(xì)胞增殖，但二者的組合表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用。一個(gè)實(shí)驗(yàn)室小組證實(shí)，bTSH和IGF-Ⅰ協(xié)同增加GD-OF中透明質(zhì)酸的積累[8]。因此，這些通路之間的相互作用似乎并不特定于甲狀腺組織。初步研究表明，GD中產(chǎn)生的抗TSHR抗體可以免疫沉淀磷酸化的IGF-ⅠRβ和ⅠR，這一發(fā)現(xiàn)表明這三個(gè)受體可能共享相同的表位[9]。后來(lái)的研究進(jìn)一步證明TSHR信號(hào)依賴于IGF-ⅠR的活性。用rhTSH刺激原代人甲狀腺細(xì)胞導(dǎo)致的ERK的快速磷酸化，可被1h7，一種單克隆的IGF-ⅠR抑制劑所阻斷[10]。因此，綜合來(lái)看，這些研究支持IGF-ⅠR作為介導(dǎo)TSHR下游信號(hào)成分的關(guān)鍵分子通道的概念。最近，發(fā)現(xiàn)IGF-ⅠR與其他GPCR形成功能雜交，表明IGF-ⅠR作為RTK/GPCR雜交的一個(gè)組成部分發(fā)揮作用，將經(jīng)典激酶信號(hào)與典型GPCR特征結(jié)合[11]。

RTK可與GPCR結(jié)合并利用其信號(hào)分子，包括異源三聚體G蛋白和β-抑制蛋白[12]。因此，RTK也可以通過(guò)“他與GPCR所共同擁有的公司”作為“GPCR樣”受體。例如，IGF-1R可以與Gai和Gbg蛋白結(jié)合，從而激活ERK從而介導(dǎo)有絲分裂[13]。β-抑制蛋白作為GPCR內(nèi)吞作用的調(diào)節(jié)劑和GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子，能以配體依賴的方式與IGF-ⅠR結(jié)合[14]。因此，RTK和GPCRs之間可以進(jìn)行雙向交叉通信。

無(wú)論是針對(duì)IGF-ⅠR的天然抗體還是在實(shí)驗(yàn)條件下產(chǎn)生的抗體，在確定疾病的發(fā)病機(jī)制和制定治療策略方面都具有重大意義。人體循環(huán)中的抗體T1/2＜12通常具有大于一周，遠(yuǎn)長(zhǎng)于IGF-1。因此，刺激性抗IGF-ⅠR抗體可以比IGF-Ⅰ更長(zhǎng)時(shí)間地激活受體[15]。

3.抗IGF-ⅠR抗體與TAO發(fā)病的關(guān)聯(lián)

許多關(guān)于抗IGF-ⅠR抗體及其與TAO的潛在相關(guān)性的信息可以通過(guò)糖尿病背景下靶向IR的抗體中推斷得到。啟動(dòng)IR信號(hào)傳導(dǎo)的原位點(diǎn)抗體已經(jīng)被確認(rèn)，但是相對(duì)不常見(jiàn)[16]。相比之下，變構(gòu)性抗體較為常見(jiàn)。

抗IGF-ⅠR抗體在TAO發(fā)病機(jī)制中的研究可以追溯到Weightman等人的報(bào)告，他們證明GD-IgG可以與GD-OF上的IGF-Ⅰ結(jié)合位點(diǎn)相互作用，而健康受試者的抗體則不能。作者發(fā)現(xiàn)GD-IgG可以從這些細(xì)胞表面結(jié)合位點(diǎn)取代IGF-Ⅰ[17]。隨后，Pritchard等人報(bào)道GD-IgG可激活GD-OF[18]中FK506結(jié)合蛋白12-雷帕霉素相關(guān)蛋白（Frap）/mTor/AKT/p70s6k通路。這些研究還表明，GD-IgG可在培養(yǎng)的GD-OF和原代人甲狀腺細(xì)胞中誘導(dǎo)CD4特異性趨化因子IL-16和C-C趨化因子RANTES。重要的是，GD-IgG的這些作用似乎通過(guò)獨(dú)立于TSHR的途徑介導(dǎo)，并且可以被地塞米松和特異性FRAP/mTOR/p70s6k的抑制劑雷帕霉素減弱[19]。總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)支持在GD中產(chǎn)生抗IGF-ⅠR抗體的概念。

4.針對(duì)IGF-ⅠR通路治療TAO的相關(guān)進(jìn)展

如前所述，IGF-ⅠR通路在TAO發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，無(wú)論是通過(guò)自身抗體激活信號(hào)的內(nèi)在特性，還是通過(guò)自分泌/旁分泌機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)提示了阻斷這一途徑有可能改善該疾病的臨床表現(xiàn)。

生長(zhǎng)抑素及類似物能降低血中生長(zhǎng)激素的濃度，從而間接降低IGF-1的分泌，也能直接阻斷IGF-1基因的表達(dá)，抑制垂體GH和其他內(nèi)分泌腺體腫瘤分泌激素，也誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1）表達(dá)增加等途徑降低血清IGF的表達(dá)，拮抗IGF-1的促生長(zhǎng)的作用[20]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)18例活動(dòng)性TAO患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)奧曲肽的治療效果與潑尼松相同，但不良反應(yīng)小于潑尼松，且單藥治療無(wú)效者，聯(lián)合治療有效，后者耐受性優(yōu)于單用潑尼松[21]。因此生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)于治療活動(dòng)性TAO有一定的療效，但仍需大樣本實(shí)驗(yàn)、多中心的臨床研究或多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的Meta分析來(lái)驗(yàn)證。

IGF-ⅠR與TAO發(fā)病機(jī)制的許多交叉方面表明，GD-IgG可以結(jié)合并激活I(lǐng)GF-ⅠR信號(hào)[19]，此外，IGF-ⅠR是TSHR發(fā)起活動(dòng)的下游目標(biāo)[12]。這些發(fā)現(xiàn)促使組織進(jìn)行臨床研究，以確定IGF-ⅠR能否成功作為治療靶點(diǎn)。

對(duì)中心假設(shè)（即IGF-ⅠR代表活性TAO的一個(gè)可行治療靶點(diǎn)）的初步檢驗(yàn)最近完成了一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，其中88名近期發(fā)病的中重度TAO患者被隨機(jī)分為兩個(gè)治療組（Smith等人2017年[22]），在24周的治療期內(nèi)，患者接受了8次替普妥單抗（一種針對(duì)IGF-ⅠR的單克隆抑制抗體）或生理鹽水輸注。受試者在參與研究時(shí)需要臨床甲狀腺功能正常，從而消除甲狀腺功能對(duì)研究結(jié)果的影響。主要反應(yīng)終點(diǎn)在24周時(shí)進(jìn)行評(píng)估，包括臨床活動(dòng)評(píng)分（CAS）改善＞2分和突眼度降低＞2mm以及問(wèn)卷評(píng)估生活質(zhì)量的改善，復(fù)視的主觀改善。因此，從理論上講，替普妥單抗具有使患者免于進(jìn)行大規(guī)模、多階段康復(fù)手術(shù)的潛力。且安全性分析結(jié)果令人鼓舞，只有少數(shù)糖尿病患者因藥物作用血糖控制不佳，但均能通過(guò)調(diào)整降糖藥物有所恢復(fù)。目前替普妥單抗正在進(jìn)行第三階段的確認(rèn)性實(shí)驗(yàn)。在最近完成的實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，美國(guó)食品和藥物管理局指定替普妥單抗為活動(dòng)性TAO的突破性的治療。

5.小結(jié)

甲狀腺相關(guān)眼?。═AO）是一個(gè)復(fù)雜的疾病過(guò)程，在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的多中心實(shí)驗(yàn)中，目前還沒(méi)有被證明能夠改變TAO臨床結(jié)果的藥物治療。眼眶成纖維細(xì)胞是免疫反應(yīng)的中心靶點(diǎn)。這些被稱為纖維細(xì)胞的細(xì)胞表達(dá)相對(duì)高水平的功能性促甲狀腺激素受體（TSHR），也表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ受體（IGF-ⅠR），TSHR可與之形成功能性信號(hào)復(fù)合物。值得注意的是，抑制IGF-ⅠR活性會(huì)導(dǎo)致起始于任一受體的信號(hào)減弱。這些觀察結(jié)果是最近完成的替普妥單抗治療實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。該實(shí)驗(yàn)對(duì)活動(dòng)性、中重度TAO的結(jié)果顯示，疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度顯著快速降低。用特定的IGF-ⅠR靶向制劑治療可能代表了治療TAO的一種新型轉(zhuǎn)變模式。