斯日古楞，郭小彬，烏日汗，楊宏昕

（內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內蒙古 呼和浩特 010010）

1 臨床資料

患者，男性，78歲。因“胸悶、氣短1個月，加重伴咳嗽2 d”于2018年12月26日入院。胸部CT檢查提示雙肺多發(fā)感染、雙側胸腔積液，患者腔隙性腦梗死、心肌梗死病史，植入支架3枚，出院后規(guī)律服用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、瑞舒伐他汀片等藥物治療，否認藥物、食物過敏史。入院診斷為肺部感染、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭，體溫36.5 ℃，白細胞6.71×109·L-1，血紅蛋白138×109g·L-1，血小板246×109·L-1，PT 13.4 s，APTT 22.1 s，TT 15 s，D-二聚體2.69，纖維蛋白原6.39，INR 1.15。

入院給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深，規(guī)格：1.5 g，批號：AJ6915，輝瑞制藥有限公司）3 g，q 8 h，ivgtt進行抗感染治療。12月31日患者凝血功能出現(xiàn)異常，PTA 6%，APTT 30.7 s，PT 61.6 s，TT 14.7 s，纖維蛋白原5.7 g·L-1，INR 5.44。2019年1月2日PT 96.50 s，PTA 2.90%，APTT 33.20 s，纖維蛋白原4.05 g·L-1，TT 18.00 s，INR 8.60，D-二聚體27.75 μg·mL-1，患者凝血功能障礙進一步加重，外周靜脈輸液抽血穿刺部位可見散在瘀斑，考慮為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致不良反應，立即停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，改為哌拉西林他唑巴坦（特治星，規(guī)格：4.5 g，批號：AKC8/11，惠氏制藥有限公司）4.5 g，q 8 h，ivgtt抗感染治療，并給予維生素K110 mg，q 12 h肌內注射，新鮮冰凍血漿400 mL靜脈輸注，對癥處理。1月3日患者無肉眼血尿，咯少量血絲，繼續(xù)輸注新鮮冰凍血漿200 mL，肌內注射維生素K110 mg。1月4日，TT 18.1 s， PT 14.30 s，PTA 69.80%，APTT 19.30 s，INR 1.23，D-二聚體12.90 μg·mL-1，纖維蛋白原降解產物79.98 μg·mL-1?；炋崾灸δ芨纳?，凝血酶原時間恢復，停止使用維生素K1及新鮮冰凍血漿。1月6日， APTT 27.2 s，PT 16.3 s，PTA 56.1%，凝血功能障礙得到糾正，無異常，不良反應未再發(fā)生。

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

本例患者因肺部感染、冠心病、心力衰竭住院，予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療，入院時提示PTA、PT和APTT均在正常范圍內，全身無出血點、無肉眼血尿，無消化道出血病史，予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療后顯示PT呈逐漸上升趨勢，第8天達到峰值為96.5 s，延長達83.1 s，APTT延長達11.1 s，根據《診斷學》（第 8 版）凝血功能異常的診斷標準[1]，該患者符合凝血功能異常的診斷。治療6 d后患者出現(xiàn)凝血功能障礙，期間冠心病、心力衰竭等并未加重，可排除疾病對凝血功能的影響，先后停用其他治療藥物，凝血功能障礙進行性加重，排除其他藥物對凝血功能的影響。治療第8天停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予輸注新鮮冰凍血漿、維生素K1，患者凝血功能迅速改善，APTT、PT等凝血指標在第12天恢復正常，凝血功能障礙得到糾正。根據Naranjo藥品不良反應評分量表，本次藥品不良反應評分為6分，關聯(lián)性評價為“很可能”[2]，該例患者凝血功能障礙很可能由頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致。

2.2 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起凝血功能障礙的機制、臨床表現(xiàn)及危險因素

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起凝血功能障礙主要機制為：頭孢哌酮70%自膽管經腸道排出，對腸道正常菌群生長抑制，進而抑制維生素K在腸道合成，導致維生素K依賴性低凝血酶原血癥，從而引起凝血功能障礙，表現(xiàn)為PT、APTT延長及出血傾向。從維生素K合成角度，頭孢哌酮的第3位側鏈上有N-甲硫四唑基團，此基團可直接抑制肝臟微粒體羧化酶或維生素K氧化還原酶，導致維生素K依賴性凝血因子合成過程受阻，維生素K合成減少。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ是維生素K依賴性凝血因子，發(fā)揮凝血作用需要維生素K激活，維生素K缺乏時，這些凝血因子不能羧化，從而失去凝血活性[3]。另外，頭孢哌酮在7位C原子上的羧基，和二磷酸腺苷競爭性地與血小板膜受體結合，消弱了二磷酸腺苷誘導激活血小板凝聚的作用，有阻礙血小板凝聚的功能，從而引起出血傾向[4]。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉主要是頭孢哌酮兩種機制引起的維生素K合成減少，導致凝血因子不能活化及阻礙血小板凝聚引起凝血功能障礙。

PT和PTA是凝血功能障礙的重要指標。本例患者使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療后，PT延長最高峰達到6倍以上，說明凝血酶原及有關各凝血因子生成障礙，提示該患者體內維生素K不足，凝血Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子生成減少導致凝血酶原時間延長。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉多數(shù)不良反應為輕或中度的胃腸道反應，最嚴重的不良反應是血液系統(tǒng)毒性反應，包括白細胞、血小板減少以及維生素K缺乏等，臨床表現(xiàn)為嚴重的凝血功能異常和出血傾向，發(fā)生率約為1% ～ 10%[4]。由于引起凝血功能障礙因素較多，包括并不限于感染程度、近期發(fā)生過腦梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活動性消化性潰瘍；自發(fā)性或獲得性止血平衡受損的患者；伴隨凝血障礙和臨床相關出血風險的肝臟疾??；系統(tǒng)性合并使用已知影響止血的藥物治療；DIC；多臟器功能不全、免疫功能紊亂等都會引起凝血功能障礙，所以此類患者使用頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能障礙發(fā)生時間并不明確[5]。從臨床資料看，此不良反應大多發(fā)生在使用該藥物3 ～ 12 d，輕度凝血功能異常臨床表現(xiàn)為皮下瘀斑，嚴重者為消化道出血、血尿等癥狀。腹瀉常是二重感染的前驅癥狀，而頭孢哌酮通過肝膽系統(tǒng)排泄比例較高，更容易抑制腸道的正常菌群，加重維生素K缺乏，加重凝血功能異常合并二重感染[3]。

高齡（＞ 65歲）、營養(yǎng)不良，均是導致頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的高危因素。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉經肝臟代謝，膽道、腎臟雙通路排泄。老年患者的基礎代謝率下降，導致頭孢哌酮和舒巴坦在體內的半衰期延長，容易造成藥物在體內的蓄積，加重不良反應發(fā)生的風險。進食減少，營養(yǎng)不良也是導致患者的凝血功能異常的高危因素，一方面進食減少可能導致維生素K的攝入不足；另一方面進食減少往往伴隨腸道功能受累，腸道菌群失衡而影響維生素K的合成與吸收[6]。該例患者近期飲食差，長時間使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起維生素K1缺乏，凝血因子合成障礙出現(xiàn)外源性凝血系統(tǒng)異常。

2.3 藥學監(jiān)護

在藥學監(jiān)護中，藥師需要警惕頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致凝血功能障礙的發(fā)生，使用此藥物時，應根據患者肝腎情況和疾病狀態(tài)，結合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉PK/PD優(yōu)化給藥方案，頭孢哌酮和舒巴坦的血漿蛋白結合率分別為70 % - 90%和38%，約84%的舒巴坦及25%的頭孢哌酮經腎臟排泄，其余75%頭孢哌酮經膽汁排泄。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為時間依賴性抗菌藥物，根據其PK/PD特性，延長%f T ＞ MIC，對用藥劑量、頻次進行調整，保持臨床治療效果前提下，盡量降低藥物血藥濃度，減少凝血功能障礙發(fā)生，注意患者凝血四項指標變化，如PT、PTA等外源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)指標變化異常，尤其二者中有其一超過正常值3倍以上，很可能為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致不良反應，應及時停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，同時對癥處理[7-8]。

2.4 臨床建議及處理措施

出現(xiàn)凝血指標異常和出血傾向時，可給予維生素K（10 - 20 mg） 治療，凝血功能異常嚴重時，可給予新鮮冰凍血漿補充凝血因子治療或凝血酶原復合物[4]。曾經發(fā)生頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致凝血功能障礙患者，建議盡量避免再次應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉。同時，在患者教育時，鼓勵患者少食多餐，盡量加強進食，維持正常的腸道功能[9-10]。

綜上，藥物警戒是完善藥品信息、提高患者用藥安全性的重要途徑，醫(yī)務工作者應提高藥品不良反應上報意識，及時上報藥品不良反應。與此同時，應結合患者特征、藥物處方、疾病狀態(tài)，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉PK/PD情況，分析總結可能引發(fā)頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致凝血功能障礙的具體原因和風險因素，在應用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉時，臨床藥師可幫助醫(yī)生在用藥前做到預防、用藥時做到監(jiān)測、用藥后做到觀察，提高風險防范意識，為臨床合理用藥提供參考，保障患者用藥安全。