智曉玉，王少偉，宋 琪，汪進良

（1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心腫瘤內(nèi)科，北京 100853;2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心腫瘤內(nèi)科實驗室，北京 100853）

肺癌的發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤第一位，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%[1]。腫瘤驅動基因突變對于NSCLC的發(fā)生、發(fā)展有著重要作用，而針對腫瘤驅動基因突變的分子靶向藥物則顯著改善了突變患者的生存。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是非小細胞肺癌目前最常見的驅動基因突變[2]，針對該突變的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）因其顯著的治療效果，已被推薦為EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療藥物，但通常一年左右就會發(fā)生耐藥[3]。因此，亟待尋求新的治療方法以應對EGFR突變的NSCLC患者耐藥后的治療。

近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑 （immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肺癌治療過程中取得突破性進展，顯著延長了部分肺癌患者的生存時間。但相關研究證實PD-1/PD-L1抑制劑對于未經(jīng)選擇的患者僅有20%的反應率[4]。本文將對EGFR突變的NSCLC患者應用PD-1/PD-L1抑制劑治療的相關研究進行總結并對其機制進行簡要探討，旨為該類患者在PD-1/PD-L1抑制劑方案的選擇上提供有效建議。

1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥用于EGFR突變NSCLC的相關研究

KEYNOTE-001是一項評估Pembrolizumab治療非小細胞肺癌療效的Ⅰ期臨床研究。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PD-1抑制劑Pembrolizumab治療的EGFR突變患者，既往未行EGFR-TKI治療患者的療效優(yōu)于曾用TKI治療的患者。因此，Lisberg等[5]研究者開展了Pembrolizumab用于存在EGFR突變、PD-L1表達陽性（≥1%，22C3抗體）且既往未行TKI治療的晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究。該研究原計劃納入25例患者，但在僅納入了11例患者后研究停止。這11例患者中，9例既往未接受過任何治療，7例存在EGFR敏感突變，8例PD-L1表達≥50%。研究結果顯示，僅有1例患者存在客觀反應，但在對該患者腫瘤標本進行基因檢測分析時不慎將該標本與另一標本交換，經(jīng)重復分析后發(fā)現(xiàn)其EGFR突變的原始報告是錯誤的，并無EGFR19外顯子缺失突變。該研究結果顯示，Pembrolizumab針對EGFR突變，PD-L1表達陽性，并且既往未行TKI治療的晚期NSCLC患者的一線治療缺乏療效。由于該研究樣本量較小，其研究結果仍需要多中心、大樣本的臨床研究進行驗證。

CheckMate057研究[6]和KEYNOTE010研究[7]分別是二線Nivolumab和Pembrolizumab與多西他賽對照治療NSCLC的隨機研究。其研究結果顯示，具有EGFR突變患者在總生存期（overall survival，OS）上并不能從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益，在無疾病進展時間（progression free survival，PFS）上甚至劣于多西他賽，而EGFR野生型患者在OS和PFS上均顯示明顯受益。2018年JAMA Oncology發(fā)表了關于CheckMate057、KEYNOTE010、OAK和Poplar四項隨機研究中EGFR突變狀態(tài)與PD-1/PD-L1抑制劑療效關系的薈萃分析[8]，結果表明，在1990例（88.0%）EGFR野生型亞組中，合并的HR為0.67（95%CI：0.60- 0.75，P ＜ 0.001），在271例（12.0%）EGFR突變亞組中，合并的HR為1.11（95%CI：0.80 - 1.53，P = 0.54）。說明了EGFR突變狀態(tài)會影響PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果，EGFR突變患者二線使用PD-1/PD-L1抑制劑治療與化療相比，不能給患者帶來顯著獲益。

意大利學者Garassino等開展的ATLANTIC研究[9]是針對至少二線治療后的NSCLC患者的開放、單臂、Ⅱ期臨床研究，包含亞洲、歐洲、北美139個中心的444例患者。將這些患者分為三個隊列，隊列1（111例）EGFR+/ALK+，腫瘤PD-L1表達≥25%或＜ 25%；隊列2（265例）EGFR-/ALK-，腫瘤PD-L1表達≥25%或＜ 25%；隊列3（68例）腫瘤EGFR-/ALK-，PD-L1表達≥90%?；颊呓邮躊D-L1抑制劑Durvalumab治療。該研究旨在探討PD-L1抑制劑Durvalumab在不同EGFR/ALK狀態(tài)和腫瘤PD-L1表達狀態(tài)患者中的療效。結果顯示，隊列1中PD-L1低表達患者中應用Durvalumab治療的客觀緩解率僅為4%。在PD-L1表達≥25%的患者中，隊列1客觀緩解率為12.2%，隊列2為16.4%，隊列3為30.9%。即便PD-L1表達較高，EGFR陽性突變患者仍較EGFR野生型患者獲益少，療效差強人意。但研究結果顯示PD-L1表達可能是Durvalumab療效的潛在預測標志物。

在2018年的美國臨床腫瘤學會年會（American society of clinical oncology，ASCO）和世界肺癌大會（world conference on lung cancer，WCLC）會議上，均報告了IMMUNOTARGET研究[10]的相關結果。這是一項多中心、回顧性隊列研究，旨在評估存在驅動基因陽性的患者接受任意線ICIs治療的有效性。研究共從25個研究中心納入患者551例，大多數(shù)患者為腺癌。ICIs主要為PD-1抑制劑（92%）。該研究中，一線、二線、三線和三線以上治療的患者比例分別為5%、42%、26%、27%，總體ORR為19%[15% - 22%]，中位PFS為2.8個月[2.5 - 3.1]，中位OS為13.3個月[9.8 - 14.8]；其中包括125例EGFR突變患者，ORR為11.3%，中位PFS為2.1個月，中位OS為 10個月，均低于平均水平及存在K-RAS突變或B-RAF、Her-2、MET exon14突變的患者。亞組分析結果顯示，PD-L1表達＞ 1%的患者PFS顯著優(yōu)于PD-L1陰性患者，具有顯著性差異；而免疫治療療效與EGFR的突變亞型或治療線數(shù)無關。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他藥物用于EGFR突變NSCLC的研究

TATTON[11]是一項評估三代EGFR-TKI奧希替尼聯(lián)合PD-L1抑制劑Durvalumab治療EGFR突變NSCLC的Ⅰb期臨床研究。該研究將患者分為TKI初治組（劑量擴增療法）和耐藥組（劑量爬坡療法）。結果顯示，11例TKI初治患者ORR為70%；23例TKI經(jīng)治患者中，T790M陽性突變患者ORR為67%，T790M陰性突變患者ORR為21%。在治療的過程中，59%的患者由于不良反應而被迫終止治療，尤其是間質性肺疾病的發(fā)生率高達38%，且15%是3 - 4級，遠高于奧希替尼（2.9%）或Durvalumab（2%）單藥。

IMpower150[12]是一項多中心、開放標簽的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，用以評估PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合化療同時聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗在未接受過化療的Ⅳ期非鱗NSCLC中的療效及安全性?；颊弑话?︰1︰1的比例隨機分為Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇組（A組）、Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇組（B組）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（C組，對照組）。2018年ESMO ASIA上報告了該研究納入的124例存在EGFR突變患者的治療結果：A組ORR為33.6%，緩解持續(xù)時間（DOR）為5.6個月，B組ORR為70.6%，DOR為11.1個月，C組ORR為41.9%， DOR為4.7個月；A組PFS 6.9個月，B組10.2個月，C組6.9個月，將B組與C組比較HR = 0.61（95%CI： 0.36 - 1.03）；A組OS為21.4個月，B組未達到，C組為18.7個月，將B組與C組比較HR= 0.61（95%CI： 0.29 - 1.28）。此外，既往已行EGFRTKI治療的患者，A組PFS 5.7個月，B組9.7個月，C組6.1個月，將B組與C組比較HR = 0.42（95%CI：0.22 - 0.80）；A組OS為14.0個月，B組未達到，C組17.5個月，將B組與C組比較HR = 0.39（95%CI：0.14- 1.07）。該研究結果表明，對于EGFR突變Ⅳ期非鱗NSCLC患者，無論有無TKI治療史，Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的聯(lián)合方案都能給患者帶來顯著的ORR和OS獲益。但我們應該注意到，該研究只是回顧性的亞組分析，因此，需要進一步的大樣本量的前瞻性隨機對照試驗進行驗證。

KEYNOTE-789是評估PD-1抑制劑Pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療用于存在EGFR突變且TKI耐藥的晚期NSCLC治療療效的一項前瞻性、隨機、Ⅲ期臨床研究。目前該研究正在進行入組，主要研究終點包括OS和PFS。我們期待該研究能夠揭示PD-1抑制劑聯(lián)合化療對EGFR突變肺癌患者的療效。

基于以上研究，得出結論如下：1）PD-1/PD-L1抑制劑單藥并不能讓EGFR突變患者（無論有無TKI治療史）有更多的獲益；2）PD-L1抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI不僅不能改善該類患者的治療效果，反而顯著增加不良反應的發(fā)生；3）PD-L1抑制劑聯(lián)合化療及抗血管生成治療，為該類患者帶來了新的曙光。

3 EGFR突變對NSCLC患者應用PD-1/PD-L1抑制劑治療療效影響機制探討

盡管PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌治療中取得了巨大進展，但其單藥在EGFR突變NSCLC患者的應答率較低。依據(jù)目前相關研究結果，PD-L1表達情況、腫瘤微環(huán)境中免疫狀態(tài)及腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）是EGFR突變影響NSCLC患者免疫治療療效的主要因素，我們也將從這三方面闡述相關機制。

依據(jù)既往研究，PD-L1高表達的患者更能從PD-1/PD-L1抑制劑獲益。一些基礎研究顯示EGFR突變可以上調(diào)PD-L1表達[13-16]，但多項臨床研究結果卻顯示EGFR突變對PD-1/PD-L1的表達存在負向調(diào)控作用[17-19]。由于相關研究結果存在沖突，所以目前仍不能通過PD-L1的表達率來很好的解釋EGFR突變NSCLC患者對PD-1/PD-L1抑制劑單藥應答率較低的原因。腫瘤微環(huán)境中浸潤的淋巴細胞和炎性細胞與NSCLC患者的生存率相關[20-21]。EGFR突變可以通過下調(diào)CD8+T細胞[17,18,22]，上調(diào)調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Tregs）[23-26]以及由腫瘤特異性T細胞產(chǎn)生的干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）[27]來進一步影響腫瘤微環(huán)境，最終使其達到免疫抑制狀態(tài)。TMB越高即腫瘤基因組編碼區(qū)的突變總數(shù)越高，腫瘤產(chǎn)生的新抗原越多就越容易被免疫細胞識別，有利于免疫應答的發(fā)生。但相關研究表明，EGFR突變患者卻具有低TMB，且EGFR敏感型突變較野生型或其他突變類型的TMB更低[17]。

4 總結與展望

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑單藥針對EGFR突變晚期NSCLC在EGFR-TKI耐藥前后患者的臨床獲益均較低，所以PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療需謹慎選擇。PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)合治療，不僅不能改善突變患者的治療效果，反而顯著增加不良反應的發(fā)生。既往回顧性研究顯示，Atezolizumab聯(lián)合化療及貝伐珠單抗可顯著改善EGFR突變患者TKI耐藥后的PFS和OS，因此是值得嘗試的臨床方案。同時，EGFR突變可能是通過影響PD-L1表達、腫瘤微環(huán)境以及TMB來影響PD-1/PD-L1抗腫瘤效應，可以在以后的研究中進一步探索，以期為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來新的希望。