邱 剛，蘇穎杰，王萌萌,3，嚴頤丹（1.浙江省海鹽縣人民醫(yī)院藥劑科，浙江 嘉興 314300；.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥學部，上海 0017；3.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 00011)

1 臨床資料

患者，女性，62歲，因進食梗阻感1個月余入院。行相關檢查后診斷為食管胸中段鱗癌TxN3M0（雙側鎖骨下淋巴結、縱隔淋巴結、賁門旁淋巴結轉移）、膽汁淤積或泥沙樣結石考慮、右腎微小囊腫。入院查體：T 36.7 ℃，P 78次·min-1，R 20次·min-1，BP 123/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者自起病以來，精神可，胃納可，大小便如常，睡眠尚可，飲食未見異常，體重未見明顯下降。既往無食物、藥物過敏史，無高血壓、糖尿病等病史。放化療前一天查肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）10 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）10 U·L-1，血清膽汁酸（TBA）1.1 μmol·L-1，堿性磷酸酶（ALP）70 U·L-1，γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）20 U·L-1，直接膽紅素（DBil）2.3 μmol·L-1，總膽紅素（TBil）6.0 μmol·L-1，開始放療（針對頸部、鎖骨上淋巴結、縱隔淋巴結、賁門旁淋巴結照射+食管腫塊采用IMRT，第一階段放療總劑量46 Gy/23 Fx）+同步TP方案化療紫杉醇（?？谑兄扑帍S有限公司，規(guī)格5 mL : 30 mg，批號不詳，150 mg·m-2，240 mg，d1）+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格6 mL：30 mg，批號不詳，75 mg·m-2，60 mg，d1、d2），同時使用異甘草酸鎂注射液（100 mg，qd）保肝及鹽酸格拉司瓊注射液（3 mg，qd）等藥物預防性止吐治療，化療后第2天患者稍有惡心，無嘔吐，繼續(xù)行順鉑60 mg 化療，化療后，患者胃納稍差，略惡心。化療后第30 天（已放療20 次），皮膚、鞏膜出現(xiàn)輕度黃染，第35 天患者皮膚、鞏膜黃染突然加重，查肝功能：ALT 302 U·L-1，AST 163 U·L-1，乳酸脫氫酶（LDH）200 U·L-1，TBA 117.2 μmol·L-1，ALP 561 U·L-1，γ-GT 833 U·L-1，DBil 80.6 μmol·L-1，TBil 101.4 μmol·L-1，使用注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）、異甘草酸鎂注射液（100 mg，qd，ivgtt）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1000 mg，qd，ivgtt）及多烯磷脂酰膽堿膠囊（2 粒，tid）護肝退黃治療。完善相關檢查，排除了自身免疫性肝炎及梗塞性黃疸，故考慮化療引起的肝損傷和黃疸。治療一周后效果不佳，停用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，改用熊去氧膽酸膠囊（2片，tid），以及注射用門冬氨酸鳥氨酸（5.0 g，bid，ivgtt）進行治療，1周后患者肝功能及黃疸無明顯改善，考慮膽汁淤積性肝炎，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd，ivgtt（每3 天減量10 mg），4 d后轉氨酶有所降低，12 d 后肝功能及黃疸進一步降低，ALT 122 U·L-1，AST 48 U·L-1，ALP 294 U·L-1，γ-GT 965 U·L-1，DBil 53.2 μmol·L-1，TBil 70.0 μmol·L-1，TBA 32.3 μmol·L-1。給予出院繼續(xù)口服醋酸潑尼松片（20 mg，qd）、熊去氧膽酸膠囊（1片，tid）、多烯磷脂酰膽堿膠囊（2粒，tid）和甘草酸二銨腸溶膠囊（100 mg，tid）。

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

化療前患者膽汁淤積或泥沙樣結石考慮，但未明確診斷，肝腎功能均正常。入院后行放療+輔助同步一次TP方案化療，化療后第30天患者開始出現(xiàn)皮膚、鞏膜輕度黃染，ALT 302 U·L-1（參考范圍0 ～ 75 U·L-1），ALP 561 U·L-1（參考范圍40 ～ 150 U·L-1），符合膽汁淤積性藥物性肝損傷（DILI）。由國際醫(yī)學科學組織理事會（CIOMS）初步建立后經(jīng)修訂的膽汁淤積性[1]DILI判斷標準為ALP ≥ 2 倍正常值上限且ALT 升高倍數(shù)/ALP升高倍數(shù)≤ 2。期間患者未使用其他易致肝損傷藥物，患者既往無脂肪肝、肝硬化、酒精性肝病等病史，入院后自身免疫性肝病抗體檢驗報告為陰性，腹部MRCP結果顯示無梗阻性黃疸，結合國家藥品不良反應監(jiān)測中心藥品不良反應因果關系評價方法，藥物與不良反應之間有合理的時間關系，且符合藥物已知的不良反應類型以及不可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療的影響來解釋，故可判斷該例患者的藥品不良反應很可能是由抗腫瘤藥物所致。

2.2 肝損傷的發(fā)生機制

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)病率為1.4% ～ 8.1%，而抗腫瘤藥物是引起DILI的最常見藥物之一[2-3]?？鼓[瘤藥物肝損害的發(fā)生是由于多種原因引起的[4]，比如不同抗腫瘤藥物之間的相互作用，其化學性質、劑量、療程等都會影響到藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)乃至結局。有研究顯示，抗腫瘤藥物不僅具有抗腫瘤作用，而且還可以改變其他一起使用藥物的藥理作用。如抗微管藥物多烯紫杉醇與卡培他濱或吉西他濱聯(lián)合使用，就會使DILI 的發(fā)病風險增加1.47倍，在抗腫瘤藥物所致的化療DILI中，以急性肝損害最為常見，其發(fā)生機制多是由于抗腫瘤藥物本身或抗腫瘤藥物的代謝產(chǎn)物直接作用于肝細胞所致，在腫瘤化療中和腫瘤化療后1個月內(nèi)均可發(fā)生，以化療后1周內(nèi)多見。急性化療藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)一般沒有特異性，潛伏期可短至1 d到數(shù)天，也可長達數(shù)個月。該例不良反應是由紫杉醇和順鉑聯(lián)合使用導致的，經(jīng)查閱國內(nèi)外文獻，目前尚未發(fā)現(xiàn)有此類化療方案引起的膽汁淤積性DILI的報道。

抗腫瘤藥物所致肝損傷最常見的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、黃疸、皮疹和肝區(qū)疼痛等，其中黃疸和肝區(qū)疼痛常見于膽汁淤積性肝損傷。不同年齡組病例的肝損傷類型分布也不同，年輕患者更易發(fā)生肝細胞型肝損傷，老年患者易發(fā)生膽汁淤積性肝損傷[5]。肝細胞藥物性肝損傷在無膽管梗阻的情況下合并黃疸（膽紅素高于正常3 倍）的患者死亡率大于10%。相對肝細胞型，膽汁淤積性肝損傷相對預后良好，但由于膽管細胞的再生過程慢于肝細胞再生，因此該型緩解時間較慢，常需數(shù)月。病死率最低的為混合型患者，臨床表現(xiàn)為同時具有急性肝炎和膽汁淤積。

2.3 膽汁淤積性肝病的治療

2009 年有相關指南[6]指出，藥物性膽汁淤積性肝病的治療除停用藥物外，尚無有效的治療方法，有研究表明熊去氧膽酸對三分之二的藥物性膽汁淤積患者有效，皮質類固醇對藥物性膽汁淤積具有潛在療效，尤其是超敏反應性藥物性肝內(nèi)膽汁淤積。該指南建議即刻停用可疑藥物，并詳細監(jiān)測患者的臨床和生化指標，因缺少對照性研究結果，可行熊去氧膽酸或皮質類固醇試驗性治療。該患者后期選用熊去氧膽酸+糖皮質激素治療12 d，第62天肝功能及黃疸明顯好轉。

糖皮質激素治療重癥DILI的作用及機制可能為[7]：①多環(huán)節(jié)抑制異常免疫反應，尤其是早期階段能降低機體過高的反應性，阻止或延緩過強的免疫所致的原發(fā)性肝損傷，抑制肝內(nèi)外多種炎癥介質釋放；②穩(wěn)定溶酶體膜，減輕匯管區(qū)和毛細膽管的非特異性炎性反應，以利于膽汁的分泌；③抗內(nèi)毒素作用，阻止抗原抗體復合物產(chǎn)生，減少肝細胞免疫損傷，抑制肝功能的進行性惡化，為肝細胞再生和其他治療藥物發(fā)揮作用贏得寶貴時間[8]。然而，由于糖皮質激素存在誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)消化道潰瘍或出血、高血糖、高血壓、骨質疏松等不良反應，因此如何恰當應用糖皮質激素，既充分發(fā)揮其正向作用而又避免其不良反應至關重要。糖皮質激素對重癥DILI 患者的治療時機和策略包括具體給藥方法、劑型、劑量、給藥時間和療程亟待進一步明確和探討。

2.4 臨床建議

為有效降低患者在抗腫瘤治療中發(fā)生藥物性肝損傷，臨床治療中應注意[9]：①詳細了解患者的病史，包括既往病史、用藥史，對肝功能狀況有全面的評估。包括肝炎相關檢測、肝基礎病變的評估、肝臟基礎病的治療情況。②肝功能達到以下標準才可考慮化療：血清膽紅素≤ 1.5倍正常值上限，ALP、AST和ALT ≤ 2.5倍正常值上限，但若有肝轉移，ALP、AST和/或ALT ≤ 5倍正常值上限。③根據(jù)患者的個體情況選擇合適的化療藥物及劑量。④化療期間注意合并用藥對肝臟的影響。⑤對于有DILI高危因素的患者可考慮給予必要的肝臟保護藥物，并嚴密監(jiān)測肝功能。⑥一旦發(fā)生DILI，應及時給予臨床評價與診斷，考慮停藥、減量或換藥，并積極保肝治療，密切觀察病情變化。