劉銀萍，董玲芳，王 艷（河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003）

胰島素制劑是妊娠期糖尿病患者控制血糖的首選藥物[1-2]，一旦出現(xiàn)胰島素過(guò)敏，將影響妊娠期降糖方案，而不恰當(dāng)?shù)奶幚砜赡軐?dǎo)致血糖水平控制不佳，增加母嬰并發(fā)癥的發(fā)生。本文通過(guò)臨床藥師參與1例對(duì)多種胰島素制劑過(guò)敏的妊娠期糖尿病患者降糖方案的調(diào)整，探討臨床藥師如何對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行用藥選擇及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病例概況

患者，女性，31歲，體質(zhì)量92 kg，BMI 35 kg·m-2。因“停經(jīng)25周發(fā)現(xiàn)血糖升高，注射胰島素后出現(xiàn)蕁麻疹半個(gè)月余”于2017年10月14日入院?；颊咴?5周于門(mén)診產(chǎn)檢進(jìn)行妊娠期糖尿病常規(guī)篩查試驗(yàn)，行75 g OGTT 試驗(yàn)結(jié)果示：空腹血糖6.8 mmol·L-1、1 h 血糖11.2 mmol·L-1、2 h血糖10.5 mmol·L-1，診斷為妊娠期糖尿病，給予精蛋白鋅生物合成人胰島素早晚餐前30 min 給予8 U、6 U 皮下注射。次日患者腹部注射部位出現(xiàn)紅色片狀蕁麻疹伴皮下結(jié)節(jié)，直徑1.0 cm左右，伴注射部位皮膚瘙癢，無(wú)明顯壓痛，2 d后自行消退。后更換注射部位為上臂，仍出現(xiàn)類(lèi)似紅色片狀蕁麻疹。隨后再次就診，考慮患者胰島素過(guò)敏，先后換用門(mén)冬胰島素30注射液、門(mén)冬胰島素注射液、精蛋白生物合成人胰島素、賴(lài)脯胰島素注射液等多種胰島素制劑，均出現(xiàn)注射部位皮膚紅色片狀蕁麻疹伴皮下硬結(jié)?，F(xiàn)為求進(jìn)一步治療入院。既往史：既往體健，2015 年人工流產(chǎn)1 次。家族史：母親患2 型糖尿病。過(guò)敏史：對(duì)酒精過(guò)敏，表現(xiàn)為飲酒后出現(xiàn)全身紅色丘疹。青霉素過(guò)敏病史，表現(xiàn)為皮疹。

體格檢查：T 36.3 ℃，HR 88 次·min-1，R 19次·min-1，BP 100/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。心肺未見(jiàn)異常，腹部及雙上肢皮膚可見(jiàn)數(shù)個(gè)直徑約1 cm蕁麻疹伴皮下硬結(jié)，雙下肢無(wú)水腫。

產(chǎn)科檢查：宮高：28 cm，腹圍：94 cm；胎心：140次·min-1，宮縮無(wú)，先露不清，浮腫無(wú)，估計(jì)胎兒大?。?600 g。

輔助檢查（2017 年10 月14 日）：空腹血糖8.02 mmol·L-1，糖化血紅蛋白7.5%；血常規(guī)（2017年10月13日）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.72×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比78.9%。

入院診斷：1）孕2產(chǎn)0，孕25周橫位；2）妊娠期糖尿病；3）胰島素過(guò)敏。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后早、中、晚餐前30 min給予生物合成人胰島素注射液各6 U皮下注射降糖治療?；颊咦⑸湟葝u素15 min后，注射部位皮膚出現(xiàn)散在紅色片狀蕁麻疹伴少許瘙癢感，無(wú)明顯壓痛，約1 h后消退。當(dāng)日空腹血糖5.4 mmol·L-1，餐后血糖波動(dòng)在5.3 ～ 6.9 mmol·L-1。入院第2天，臨床藥師考慮患者對(duì)多種胰島素制劑過(guò)敏，但需有效控制血糖，保證母嬰安全，故建議選用胰島素泵脫敏治療，醫(yī)師接納。初始以生物合成人胰島素初始劑量0.05 U·h-1基礎(chǔ)速率持續(xù)皮下輸注，輸注12 h后皮下泵注射部位無(wú)皮疹瘙癢及皮下硬結(jié)，遂增加基礎(chǔ)速率至0.1 U·h-1持續(xù)皮下輸注。入院第3天，患者注射部位皮膚無(wú)明顯異常，增加生物合成人胰島素基礎(chǔ)速率至0.2 U·h-1持續(xù)皮下輸注15 h繼續(xù)脫敏治療。入院第4天，增加生物合成人胰島素基礎(chǔ)速率至0.4 U·h-1（10：00 ～ 18：00）和0.6 U·h-1（18：00 ～ 10：00）；餐前給予生物合成人胰島素早6 U、中4 U、晚6 U，未見(jiàn)過(guò)敏發(fā)生，患者空腹和夜間血糖控制在3.3 ～ 5.3 mmol·L-1，餐后2 h血糖控制在5.5 ～ 6.7 mmol·L-1，血糖控制穩(wěn)定，注射部位無(wú)皮疹瘙癢及皮下結(jié)節(jié)。院外予以生物合成人胰島素+胰島素泵繼續(xù)降糖治療。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 妊娠期糖尿病患者對(duì)胰島素過(guò)敏的可能原因

胰島素過(guò)敏的原因主要包括以下幾點(diǎn)[3-4]：①動(dòng)物胰島素由于其氨基酸組成與人胰島素有差異，故可產(chǎn)生抗原性。②對(duì)商品制劑中的添加成分（如魚(yú)精蛋白等）過(guò)敏。③對(duì)動(dòng)物、人胰島素分子或胰島素類(lèi)似物本身過(guò)敏。胰島素過(guò)敏可能由于IgE和胰島素結(jié)合形成復(fù)合體，促使肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，引起的Ⅰ型速發(fā)型超敏反應(yīng)。胰島素過(guò)敏可能與患者的過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)，患者通常伴有其他藥物食物過(guò)敏史，另外有文獻(xiàn)指出，遺傳因素也參與了胰島素的形成，胰島素過(guò)敏受基因調(diào)控[5-7]。

該患者既往無(wú)糖尿病，未曾使用過(guò)胰島素，有酒精及青霉素過(guò)敏病史，此次就診前未使用任何藥物，確診妊娠期糖尿病后初次使用胰島素治療即出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，疑其對(duì)局部消毒酒精過(guò)敏，注射前換用0.9%氯化鈉注射液消毒，且更換注射部位后仍有過(guò)敏發(fā)生，患者母親有多年2 型糖尿病史，綜上考慮患者可能因過(guò)敏體質(zhì)及遺傳等綜合因素最終導(dǎo)致胰島素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 患者的降糖方案選擇和調(diào)整

妊娠期糖尿病使用胰島素是最安全有效的，患者若血糖控制不佳可增加圍產(chǎn)期發(fā)病率及圍產(chǎn)兒的死亡率，因此血糖控制在正常水平范圍成為降低母嬰相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵[7-8]。若血糖控制不佳，新生兒易發(fā)生巨大兒、低血糖、高膽紅素血癥、低血鈣、紅細(xì)胞增多癥、產(chǎn)傷以及將來(lái)發(fā)展為肥胖的危險(xiǎn)性明顯增加[9]。其中巨大兒發(fā)生率比非糖尿病孕婦高5 ～ 6 倍[10]，且巨大兒易造成肩難產(chǎn)、產(chǎn)傷和胎兒死亡。該患者妊娠期糖尿病診斷明確，對(duì)多種胰島素過(guò)敏，若不及時(shí)進(jìn)行降糖治療，會(huì)增加母嬰并發(fā)癥的發(fā)病率。

對(duì)于胰島素過(guò)敏的處理，依據(jù)相關(guān)指南及文獻(xiàn)[11-14]，胰島素過(guò)敏患者的胰島素選擇及處理原則如下：①選用抗原性小的胰島素制劑，如將動(dòng)物胰島素改為重組人胰島素，或?qū)⑷艘葝u素改為胰島素類(lèi)似物；②停用預(yù)混胰島素，盡量選用單一胰島素，如病情需要可使用兩種胰島素不同部分配合使用；③停用含鋅或精蛋白的胰島素制劑；④胰島素脫敏治療，必要時(shí)可使用胰島素泵。

門(mén)冬胰島素30注射液、門(mén)冬胰島素注射液、精蛋白生物合成人胰島素、賴(lài)脯胰島素注射液均含有魚(yú)精蛋白，魚(yú)精蛋白作為異種蛋白，具有抗原性，使用時(shí)常有過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。該患者對(duì)上述胰島素均過(guò)敏，不能排除其是否對(duì)魚(yú)精蛋白過(guò)敏，因此不能再選用含有魚(yú)精蛋白的胰島素。生物合成人胰島素不含魚(yú)精蛋白且過(guò)敏癥狀輕，雖然患者注射后仍有局部瘙癢及皮下結(jié)節(jié)，但能耐受，逐步脫敏治療后患者未再訴有過(guò)敏反應(yīng)，因此臨床藥師建議患者降糖治療選用生物合成人胰島素+胰島素泵控制空腹及三餐血糖，患者使用后未再出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，血糖控制良好。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及出院宣教

該患者治療過(guò)程中，臨床藥師為患者解釋胰島素相關(guān)不良反應(yīng)的癥狀與處理對(duì)策，包括低血糖反應(yīng)及如何預(yù)防低血糖反應(yīng)等。每日檢查患者皮膚有無(wú)紅腫、蕁麻疹、皮下硬結(jié)等過(guò)敏現(xiàn)象。每日監(jiān)測(cè)血糖情況，及時(shí)調(diào)整胰島素用量，為患者解釋胰島素泵脫敏治療的必要性和益處，提高患者用藥依從性。為患者做出院宣教，指導(dǎo)患者及其家屬正確掌握使用胰島素泵的方法和注意事項(xiàng)，合理調(diào)整泵速來(lái)控制血糖，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，合理飲食，規(guī)律監(jiān)測(cè)血糖，定期門(mén)診產(chǎn)檢。

患者接受使用生物合成人胰島素+胰島素泵脫敏治療后，未再出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，血糖控制良好；出院后臨床藥師電話隨訪2個(gè)月，未再出現(xiàn)類(lèi)似胰島素過(guò)敏癥狀，血糖控制良好。

4 討論

胰島素過(guò)敏的發(fā)生率不到1%，而妊娠期糖尿病患者發(fā)生胰島素過(guò)敏更為罕見(jiàn)[15-16]。對(duì)于妊娠期糖尿病患者，胰島素制劑是指南推薦的首選藥物，若對(duì)多種胰島素制劑過(guò)敏，推薦使用胰島素泵進(jìn)行脫敏治療以控制血糖水平[17-18]。本例患者對(duì)多種胰島素制劑均過(guò)敏，臨床藥師在充分考慮治療不僅要減少母嬰并發(fā)癥且要達(dá)到有效血糖控制，建議給予生物合成人胰島素+胰島素泵脫敏治療，并進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和后續(xù)出院指導(dǎo)，提高了患者用藥依從性，確保降糖治療有效，發(fā)揮了藥師作用。