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（中國藥科大學藥理學教研室 江蘇 南京 210009）

1.意義

精準醫(yī)學，即基于患者的基因或生理來定制治療方案[1]。短期內(nèi)，精準醫(yī)學計劃旨在為腫瘤患者尋求更多更好的治療手段，其長期目標則是實現(xiàn)多種疾病的個體化治療[2]。已有實例可以展現(xiàn)“精準醫(yī)學”帶來的曙光。美國針對癌癥的創(chuàng)新性臨床試驗可分成兩大類，一類稱為“Basket Trial”（籃子試驗），將一種靶點明確的藥物喻為籃子，把帶相同靶基因的不同癌癥放進同一籃子進行研究。第二類稱為“Umbrella Trial”，即同時完成針對不同靶點的檢測，再分配不同的精準靶藥物到各靶基因進行研究。這兩類臨床試驗對臨床腫瘤學的發(fā)展是革命性的創(chuàng)新[3]。

2.指導(dǎo)個體化合理用藥

藥物不良反應(yīng)也與患者基因型有關(guān)。在用藥前對患者進行基因檢測，可對患同種疾病的不同個體采用不同劑量或種類的藥物[4]，降低藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率。已有多種不同類型的基因被報道檢測其基因多態(tài)性對指導(dǎo)個體化合理用藥具有重要意義，包括Ⅰ相、Ⅱ相反應(yīng)代謝酶基因、線粒體基因、藥物作用靶點基因和藥物轉(zhuǎn)運體基因等。

華法林是一種口服抗凝藥，其服藥個體差異十分明顯。CYP2C9*2和CYP2C9*3單核苷酸多態(tài)性（SNP）突變可降低代謝酶功能，使患者呈弱代謝表型（PM）。此外，華法林競爭性抑制維生素K依賴性凝血因子生成的限速酶，即維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞基1（VKORC1）而達到抗凝效果。許多研究表明VKORC1的基因多態(tài)性亦可明顯影響華法林在人體內(nèi)的代謝[5]。

參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶有巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NATs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）等。TPMT的SNP可指導(dǎo)嘌呤類抗腫瘤藥物6-巰基嘌呤（6-MP）個體化用藥[6]；慢乙酰化型患者肝細胞內(nèi)缺乏NATs的亞型NAT2，反復(fù)給藥后易引起蓄積中毒；UGT基因型突變患者服用伊立替康可產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)[7]。早期檢測患者Ⅱ相代謝酶基因型可指導(dǎo)個體化用藥，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

人類氨基糖苷類抗生素引起的非綜合征型耳聾分子病理基礎(chǔ)是線粒體DNA 12SrRNA基因A1555G突變，氨基糖苷類抗生素與12SrRNA聯(lián)合增強，線粒體蛋白合成被破壞，ATP合成減少，最終導(dǎo)致毛細胞死亡。經(jīng)基因檢測確定為致聾高危人群都應(yīng)絕對禁用氨基糖苷類抗生素[8]。

多巴胺D3受體（DRD3）是一種精神類藥物作用靶點，攜帶同合子等位基因的患者服用抗精神病藥物引發(fā)遲發(fā)性運動障礙的可能性顯著高于攜帶純合子或雜合子Ser等位基因的患者[8]。

藥物轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白（P-gp）由人多藥耐藥（MDR）基因MDR-l編碼。目前已發(fā)現(xiàn)MDR基因存在50多個單核苷酸多態(tài)性（SNP）。MDR-1基因的純合突變型個體口服單劑量地高辛，血藥濃度可比正?；蛐蛡€體高出4倍[9]。

要實現(xiàn)精準醫(yī)學下的個體化合理用藥，基因分型檢測也十分重要，方法包括實時熒光定量PCR法、聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法和焦磷酸測序法等[10]，不同方法原理、耗時以及成本均不同，應(yīng)根據(jù)具體實際情況進行選擇。

3.國內(nèi)外發(fā)展

在美國，精準醫(yī)學計劃主要涉獵五方面內(nèi)容：第一，啟動基因組計劃。第二，尋找引發(fā)癌癥的遺傳因素。第三，建立評估檢測基因的新方法。第四，針對保護個人隱私和數(shù)據(jù)安全制定系列政策法規(guī)。第五，推行公私合作模式，邀請企業(yè)家和非盈利組織參與[2]。我國在醫(yī)學戰(zhàn)略布局上，雖未單獨特意發(fā)展精準醫(yī)學，但實際已加強了疾病的分子分析、個性化治療、腫瘤基因組等多方面的研究[11]。相信未來“精準醫(yī)學”會引領(lǐng)我國醫(yī)療事業(yè)走向新紀元。