中科院生物物理研究所朱冰課題組發(fā)現(xiàn)了卵細(xì)胞基因組DNA甲基化水平正常建立的首個保障因子Stella。相關(guān)論文刊登于《自然》。

雌性哺乳動物的一生中只能提供有限數(shù)目的卵子。卵子的DNA甲基化水平很低，只有精子和絕大部分終末分化的體細(xì)胞的DNA甲基化水平的一半左右。然而，人們對卵子的這種獨(dú)特的DNA甲基化狀態(tài)是怎樣形成的、受哪些因子調(diào)控，又有怎樣的生物學(xué)意義卻并不清楚。

研究人員曾從小鼠卵細(xì)胞的cDNA文庫中篩選鑒定到一個新型的DNA甲基化調(diào)控基因Stella。此次，研究人員探索了Stella在卵母細(xì)胞成熟過程中的功能，發(fā)現(xiàn)Stella通過一個主動的出核轉(zhuǎn)運(yùn)過程，能防止UHRF1在卵母細(xì)胞核內(nèi)累積。Stella敲除雌鼠的卵母細(xì)胞出現(xiàn)了異常的UHRF1核內(nèi)累積、過度的DNA甲基化，并使成熟的卵子基因組甲基化水平翻倍，達(dá)到了與精子DNA甲基化相仿的水平。該研究則發(fā)現(xiàn)了保障卵子這一獨(dú)特的甲基化狀態(tài)的首個調(diào)控因子。

此外，該研究發(fā)現(xiàn)Stella缺失導(dǎo)致的異常高甲基化主要發(fā)生在沉默的基因組區(qū)域，嚴(yán)重影響了成熟卵子的質(zhì)量和受精后二細(xì)胞期胚胎的母源基因組激活。因此，母源基因組特有的甲基化譜對于發(fā)育至關(guān)重要，同時揭示了卵子這一獨(dú)特的基因組低甲基化狀態(tài)的生物學(xué)意義。

該研究發(fā)現(xiàn)，在Stella缺失的卵細(xì)胞中發(fā)生的異常甲基化是由DNMT1負(fù)責(zé)催化的。這一發(fā)現(xiàn)改寫了教科書對DNA甲基化酶的分類。更重要的是，它對DNMT1在體內(nèi)多種已退出細(xì)胞周期的細(xì)胞類型（例如卵母細(xì)胞和神經(jīng)元）中的高表達(dá)提供了功能解釋的線索，對DNMT負(fù)責(zé)的DNA甲基化在衰老過程中的意義有著重要的啟示。