黃國飛1，劉江華

(南華大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 衡陽 421001)

1 流行病學

李晨陽等[1]于2002年9月至2004年3月率先在國內(nèi)進行了PPT前瞻性流行病學調(diào)查,其調(diào)查結果顯示:488例孕產(chǎn)婦中58例患PPT(11.88%),其中臨床PPT 35例(7.17%),以甲亢單向型最為常見(45.7%),亞臨床PPT 23例(4.71%),產(chǎn)后Graves病3例(0.62%)。各地PPT患病率報道不一，從1.1%～16.7%不等，平均為7.5%[2]。碘充足地區(qū)較缺碘地區(qū)常見,低碘攝入人群補碘后可誘發(fā)或加重產(chǎn)后甲狀腺炎[3]。

2 發(fā)病機制

2.1 遺傳因素

臨床發(fā)現(xiàn)，部分患者具有自身免疫性疾病家族史[4]，提示PPT的發(fā)病受遺傳因素的影響。對PPT患者HLA的研究表明，在HLA的128個功能基因中，超過30%的基因與免疫系統(tǒng)有關，尤其是HLA-DR抗原編碼基因中的DR3、DR4和DR5。目前這些基因編碼分子與PPT發(fā)病機制之間的聯(lián)系尚不明確，部分學者推測可能與PPT易感位點和HLA位點之間具有連鎖不平衡性有關，另外有學者則認為與這些基因編碼分子在基因表達過程中對甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白抗原所發(fā)揮的呈遞作用有關。

2.2 免疫因素

目前認為,PPT是一種自身免疫性淋巴細胞性甲狀腺炎。其病理學特征為淋巴細胞浸潤，與橋本氏甲狀腺炎不同的是，PPT并不形成生發(fā)中心，沒有Hürthle細胞,呈亞急性淋巴性甲狀腺炎改變。研究表明，PPT的發(fā)生可能與分娩后短時間內(nèi)所出現(xiàn)的免疫反彈有關。妊娠期由于胎盤因素的影響，機體處于短暫性相對高皮質(zhì)醇狀態(tài)，負反饋調(diào)節(jié)機制下母體下丘腦分泌CRH的功能受到暫時性抑制。隨分娩結束母體下丘腦分泌CRH的功能逐漸恢復，皮質(zhì)醇迅速降低，即發(fā)生免疫反彈，引起PPT[5]。有研究認為，PPT的發(fā)生與TPOAb也具有一定聯(lián)系，且該抗體的活性與甲狀腺損傷范圍及嚴重程度有關。起初TPOAb可通過固定補體破壞甲狀腺濾泡使血清甲狀腺激素水平一過性升高,一旦甲狀腺損傷過度，分泌不足，血清甲狀腺激素水平則會逐漸降低[6]。而妊娠期間原本存在的亞臨床甲狀腺炎可因產(chǎn)后暫時性的免疫反彈發(fā)生明顯變化。田宇等[7]對孕婦產(chǎn)后甲狀腺炎患者血清中IL-6、IFN-γ、INF-α、TPOAb含量檢測的臨床意義進行探討時得出結論：與健康產(chǎn)后女性相比，PPT患者的血液中IL-6、IFN-γ、INF-α、TPOAb明顯較高，且該3種細胞因子和TPOAb均呈正相關關系[7]。國內(nèi)外一些研究證明PPT患者有Th1/Th2比例失衡,Th1表達占絕對優(yōu)勢，調(diào)節(jié)性T細胞表達水平低下或絕對量減少[8]。

2.3 其他因素

甲狀腺功能的正常與否與碘的攝入密切相關，但碘攝入過量很可能是PPT發(fā)病的主要誘因之一，目前其機制有待進一步研究。吸煙也可能是PPT的一種危險因素，煙草中所含的硫氰酸鹽可競爭性結合碘，阻礙碘與甲狀腺過氧化物酶(TPO)的結合，從而使甲狀腺無法發(fā)揮正常功能。此外，產(chǎn)婦自身的健康狀況也會影響該病的發(fā)生率，臨床發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦若同時患有其他自身免疫性疾病、糖尿病、慢性肝炎等，產(chǎn)后更易發(fā)生PPT。其他自身免疫反應惡化因素如腎上腺切除、糖皮質(zhì)激素治療中斷以及垂體卒中等會導致垂體分泌功能發(fā)生紊亂，誘發(fā)PPT[9]。

3 臨床表現(xiàn)

PPT早期可表現(xiàn)為典型一過性的甲狀腺毒血癥，后期一過性的甲減，此雙相性的動態(tài)演變過程表現(xiàn)為甲亢伴甲狀腺腫→甲減→甲狀腺功能正常，但是，并非所有產(chǎn)后甲狀腺炎病例均出現(xiàn)如此典型的雙相性甲狀腺功能改變,不典型者可表現(xiàn)為單純性的甲減及單純性的甲狀腺功能亢進癥。輕型患者可始終無甲狀腺功能異常變現(xiàn)，僅TPOAb持續(xù)陽性?；颊弋a(chǎn)后半年內(nèi)，多數(shù)為產(chǎn)后1～3個月，受各種因素的影響，大量甲狀腺濾泡被破壞，從而使血清甲狀腺激素一過性升高，表現(xiàn)為食欲增加、體重下降、汗多易怒、心悸乏力等癥狀，此時患者處于PPT甲亢期，一般1～2個月后患者可自行緩解[10]。

當甲狀腺濾泡破壞所釋放入血的甲狀腺激素消耗后甲亢癥狀消失或轉(zhuǎn)為甲減。PPT甲減期則通常在產(chǎn)后6個月時發(fā)生，一般持續(xù)4～6個月，也可轉(zhuǎn)變?yōu)榻K身甲減。常表現(xiàn)為水腫、體重增加、食欲減退、表情淡漠、甚至精神障礙等。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 診斷

PPT的臨床表現(xiàn)如心悸、乏力、情緒和性格改變等并不具有特異性,因此,不能單純依靠臨床表現(xiàn)診斷PPT。目前主要依據(jù)患者所述相關病史、癥狀體征、以及實驗室檢查進行明確診斷。診斷要點：①病史：妊娠前無甲狀腺疾病史，產(chǎn)后或流產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生的甲狀腺功能異常；②癥狀體征：早期表現(xiàn)為一過性的甲狀腺毒血癥狀，如食欲增加、體重下降、汗多易怒、心悸乏力等，后期表現(xiàn)為一過性的甲減癥狀，如體重增加、食欲減退、表情淡漠、記憶力減退等。甲狀腺觸診多數(shù)無觸痛，多為Ⅰ度腫大，雙側(cè)甲狀腺質(zhì)地中等，表面光滑，未捫及結節(jié)，無局部壓痛,觸診時甲狀腺活動度可，與周圍組織無粘連，吞咽運動時可上下移動。一般無頸部淋巴結腫大，聽診無血管雜音。③輔助檢查：血清TRAb呈陰性，甲狀腺超聲波檢查可提示甲狀腺有不同程度腫大，多為雙側(cè)對稱性、彌漫性輕度腫大，峽部及側(cè)葉常同時增大，也可單側(cè)性腫大。大多數(shù)PPT患者發(fā)作前都有典型的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查和免疫學指標變化，可根據(jù)病史及血清TPOAb、TSH、T3、T4等輔助檢查對產(chǎn)后PPT作出診斷[11]。

4.1.1 甲狀腺功能及攝碘率 甲狀腺毒癥階段的典型臨床表現(xiàn)即血清TT3、TT4、FT3、FT4異常升高，但131I攝取率和血清TSH水平卻逐步降低，這種現(xiàn)象在臨床上被稱之為“雙向分離”。甲狀腺功能減退期的TSH水平和血清甲狀腺激素水平、131I攝取率逐步升高，病情并趨于好轉(zhuǎn)，待終末恢復期時所有TSH、甲狀腺激素等指標以及131I攝取率基本恢復至生理水平[12]。

4.1.2 甲狀腺自身抗體 實驗室檢查示PPT患者血清TPOAb多呈陽性，而甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TgAb)亦呈陽性表達，且前者主要反映病情輕重，兩者之間呈正相關。妊娠T1期檢查血TPOAb對預測產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)生有重要意義。產(chǎn)后甲狀腺炎患者體內(nèi)的TSH受體抗體(Thyroid stimulating hormone receptor antibody, TRAb)多呈陰性表達，這是其與Graves病的鑒別要點之一[13]。

4.1.3 甲狀腺針吸活檢 通過活檢可觀察到多核巨細胞[3]，但多數(shù)產(chǎn)后甲狀腺炎甲狀腺僅輕度增大，且穿刺操作較為困難，故一般不作甲狀腺穿刺活檢，必要時可用于診斷與鑒別。

4.1.4 甲狀腺超聲 甲狀腺超聲往往提示不同程度的甲狀腺腫大，以雙側(cè)甲狀腺增大多見(甲狀腺厚度≥2 cm)，甲狀腺內(nèi)回聲分3種類型：A型回聲正常型、B型回聲不均勻型、C型回聲彌漫性減低，其中C型最為常見，持續(xù)性低回聲可能預示甲狀腺自身免疫破壞過程持續(xù)存在。PPT產(chǎn)婦甲狀腺內(nèi)部血流信號豐富，部分產(chǎn)婦甲狀腺內(nèi)部的血流信號呈“火海征”，甲狀腺上動脈Vmax、Vmin快于對照組，甲狀腺上動脈D長于對照組[14-15]。

PPT是產(chǎn)后或流產(chǎn)后1年所發(fā)生的一種甲狀腺功能異常綜合征，可以是暫時性的也可以是永久性的。常需與產(chǎn)后Graves病、橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等疾病進行鑒別，診斷時還應注意患者孕前甲狀腺功能情況，以助鑒別。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 產(chǎn)后Graves病 ①產(chǎn)后Graves病常特征性表現(xiàn)為浸潤性突眼，同時伴有甲狀腺血管雜音、脛前黏液性水腫等相對較重的甲亢癥狀；②甲狀腺攝碘率：與甲亢期PPT不同的是，本病甲狀腺攝碘率增高，可予以鑒別，但由于產(chǎn)后哺乳限制，一般不對患者進行甲狀腺攝碘率檢查；③TSH受體抗體(TRAb)：產(chǎn)后Graves病TRAb陽性，PPT則為陰性，必要時可通過甲狀腺針吸細胞學檢查加以鑒別。

4.2.2 橋本氏病 本病既可表現(xiàn)為甲狀腺機能亢進也可表現(xiàn)為甲狀腺機能減退，較難與PTT鑒別，因此應用甲狀腺穿刺活檢進行診斷必不可少。橋本甲狀腺炎可表現(xiàn)為特有的生發(fā)中心細胞和嗜酸性變，而PPT患者僅可見輕度的淋巴細胞浸潤，無生發(fā)中心形成，無法觀察到Hürthle細胞。

4.2.3 亞急性甲狀腺炎 該病一般認為和病毒感染有關，可典型表現(xiàn)為甲狀腺部位的疼痛和壓痛，并可向頜下、耳后或頸部放射。一般發(fā)病多急驟，同時伴有發(fā)熱等全身癥狀[16]。

5 治 療

5.1 甲亢期治療

近些年來，國內(nèi)外的許多臨床指南(2017年美國甲狀腺協(xié)會(ATA)指南、2019年我國的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》(第2版))均指出PPT甲亢期無需特殊治療，針對其心悸、神經(jīng)緊張等臨床表現(xiàn)可給予β受體阻斷劑干預治療。該病血清T3、T4升高是甲狀腺濾泡破壞后釋放增多所致，應用傳統(tǒng)抗甲狀腺藥物治療效果不甚理想，故臨床多選用普萘洛爾等β受體阻斷劑治療以改善患者精神癥狀，糾正循環(huán)系統(tǒng)紊亂，且這一治療方案已得到了廣泛認可，而普萘洛爾已成為治療PPT甲亢期臨床一線用藥。相關指南指出治療PPT甲亢期時普萘洛爾藥物起始量以10～20 mg為宜，每兩天服藥一次，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者臨床癥狀變化情況及時調(diào)整藥物用量，若患者存在β受體阻斷劑臨床禁忌，可改用維拉帕米治療。目前業(yè)內(nèi)認為PPT甲亢期屬自然病程，多可自愈，發(fā)病時間多較短，應用β受體阻斷劑后臨床不適癥狀多可迅速緩解，故服藥周期不宜超過3個月，待患者FT4水平、靜息心率恢復癥狀后即可停藥。PPT患者甲狀腺功能恢復正常后，應當每隔2個月檢測患者血清TSH水平直至產(chǎn)后1年，以便及時發(fā)現(xiàn)PPT甲減期的出現(xiàn)。甲亢時期還應注意低碘飲食，避免誘發(fā)或加重PPT[17]。

5.2 甲減期治療

目前業(yè)內(nèi)就PPT甲減期是否需要治療尚未達成一致意見。部分PPT甲減期患者若臨床癥狀較為明顯，可給予必要的干預治療，目前爭論的焦點主要集中在對PPT甲減期無臨床不適癥狀的患者是否需要給予干預治療。2017年ATA及2019年我國指南推薦使用LT4治療PPT甲減期伴TSH水平大于4 mIU/L以及存在明顯臨床不適癥狀的患者，且如果PPT甲減期患者處于哺乳期亦可應用行此治療。此外，血清TSH水平持續(xù)升高半年以上者建議應用LT4治療。在治療PPT甲減期患者時LT4具體用量主要與血清TSH水平有關，一般起始劑量為每天50 μg，后期可根據(jù)血清TSH水平、患者臨床表現(xiàn)變化調(diào)整劑量。通常情況下，使用LT4治療后需每隔1～2個月復查一次血清TSH，若TSH水平趨于正常，可于服藥后6～12個月開始減量，但減量治療并不適用于擬再次妊娠婦女、哺乳期女性以及孕婦。由于PPT疾病屬于自然病程，故是否采取藥物干預、藥物應用劑量主要取決于患者臨床表現(xiàn)以及血清TSH水平變化，故治療期間需密切監(jiān)測患者甲狀腺功能指標變化[18]。

6 預后及預防

由PPT引發(fā)的甲狀腺功能異常預后良好，多數(shù)患者甲狀腺功能可完全恢復癥狀，但長期隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)部分PPT婦女存在發(fā)展為永久性甲減的風險，因此必要的隨訪對PPT患者而言至關重要。目前臨床建議既往有過PPT病史的女性患者間隔6～12個月來院復查血清TSH，可同時檢測TPOAb,若發(fā)現(xiàn)患者發(fā)展至甲減應立即給予藥物干預治療。既往有PPT病史，擬再次妊娠者需于妊娠前復查甲狀腺功能并與妊娠期間密切監(jiān)測復查甲狀腺功能。對于有復發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠病史、曾患PPT或有PPT家族史的高危人群應加強篩查，并建議育齡期婦女行甲狀腺自身抗體篩查。對于孕婦尤其是在孕早期(T1期，1～12周)應加強甲狀腺功能及TPOAb的檢測，對于TPOAb陽性的高危人群需于產(chǎn)后3～6個月密切監(jiān)測其甲狀腺功能，必要時復查TPOAb，若出現(xiàn)異常情況應積極給予對癥治療。對于妊娠婦女，在孕期應全程監(jiān)測TSH，盡早發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減狀態(tài)，避免造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒等不良結局。若發(fā)現(xiàn)TSH升高，應根據(jù)實際情況予以甲狀腺激素替代治療，將TSH控制在2.5 mIU/L以下?？诜S生素D制劑對甲狀腺自身免疫的婦女有免疫抑制作用，并且可能有助于治療各種自身免疫性甲狀腺疾病，其中包括產(chǎn)后甲狀腺炎[19]。

除此之外，還應規(guī)范碘、硒攝入量，對于甲狀腺自身抗體陽性婦女補碘更應個性化[20]。

7 結 語

PPT是一種遺傳與環(huán)境因素共同參與的自身免疫性甲狀腺疾病，是妊娠婦女產(chǎn)后常見疾病之一。該病具有典型的雙相期臨床表現(xiàn)，診斷時應注意結合患者相關病史，并與產(chǎn)后新發(fā)Graves病、橋本氏病等疾病相鑒別。該病系自限性、暫時性疾病，且早期癥狀較輕，故甲亢期予以保守治療，通常以β受體阻斷劑對癥治療，甲減期予以甲狀腺激素替代治療。PPT對于妊娠結局及胎兒多有不益，因此，對于甲狀腺自身抗體陽性及有PPT家族史的產(chǎn)婦，應加強監(jiān)測，避免發(fā)生產(chǎn)科不良事件或誘發(fā)PPT。