謝華東 沈永奇（通訊作者）

（1柳州市融水縣人民醫(yī)院腫瘤科 廣西 柳州 545300）

（2廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科 廣西 柳州 545007）

原發(fā)性肝癌（PLC）在中國惡性腫瘤發(fā)病率中居第4位，每年約有38.3萬人死于PLC，占全球PLC死亡病例數(shù)的51%，患者的總體5年生存率不到5%[1]。手術(shù)是PLC的最佳治療方法，但多數(shù)患者確診時已為中晚期而失去手術(shù)機會，生物靶向治療是這部分患者的首選治療方法[2]?，F(xiàn)將近年來來PLC生物靶向治療的進展綜述如下。

1.抗血管生成靶向藥物

PLC的重要特點為腫瘤組織具有豐富的脈管系統(tǒng)，腫瘤組織表面布滿迂曲雜亂、管徑細小的血管。肝癌血管生成是一個受血管生成促進因子和抑制因子共同參與的復雜過程，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、促血管生成素（Ang）等是最重要的血管生成促進因子，在肝癌形成和進展中起重要作用。

1.1 索拉非尼是一種多靶點、多激酶抑制劑，它可以通過RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。Llovet等[3]進行的SHARP研究是索拉非尼與安慰劑對照的治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究，研究提示索拉菲尼使患者中位總生存期（mOS）延長了2.8個月、中位疾病進展時間（mTTP）延長了2.7個月，獲得明顯療效。Cheng等[4]報道的Oriental研究是亞洲多中心研究，提示索拉非尼使亞洲人群中晚期PLC患者mOS延長2.3個月、mTTP延長1.4個月。目前，索拉菲尼已成為中晚期PLC治療的一線方案。

1.2 樂伐替尼（侖伐替尼）是繼索拉菲尼后又一個對中晚期PLC有確定療效的以多受體酪氨酸激酶抑制劑（RTK）。Ⅱ期臨床實驗證明樂伐替尼對肝癌有明顯療效[5]，全球多中心Ⅲ期實驗（REFLECT研究）共入組954例中晚期肝細胞癌患者（中國患者288例）結(jié)果顯示[6]，樂伐替尼組與索拉菲尼組的mOS分別為13.6個月、12.3個月，無進展生存期（PFS）分別為7.4、3.7個月，mTTP分別為8.9個月、3.7個月，客觀緩解率（ORR）分別為40.6%、12.4%，樂伐替尼明顯占優(yōu)，患者獲得高質(zhì)量生存的時間幾乎是索拉菲尼的兩倍。日本、美國和中國在2018年先后批準樂伐替尼作為不可手術(shù)切除的肝細胞癌的一線藥物。

1.3 瑞戈菲尼（regorafenib）是一種多蛋白激酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)及毒理特征均與索拉菲尼類似，可以抑制RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信號通路，干擾腫瘤的發(fā)生、腫瘤血管的生成和腫瘤微環(huán)境的維持，從而多方面抑制腫瘤細胞。全球多中心Ⅲ期實驗（RESORCE研究）共納入573例索拉非尼治療后進展的晚期肝癌患者，結(jié)果顯示[7]，瑞戈非尼組與安慰組mOS分別為10.6個月、7.8個月，延長了2.8個月；mPFS分別為3.1個月、1.5個月，延長到近2倍；病情惡化風險下降54%，死亡風險下降37%。美國于2017年4月、中國于2017年12月批準瑞戈非尼用于晚期肝癌的二線治療。

1.4 甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種多靶點抗血管生成靶向藥物，可高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，促使酪氨酸激酶失活，阻止VEGF與VEGFR-2相結(jié)合，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，減少VEGF的生成，抑制腫瘤組織新血管生成，目前主要用于對晚期胃癌的治療。研究提示，帕替尼可以抑制人肝癌細胞的生長和遷移，使用阿帕替尼治療進展期肝癌臨床研究提示其mOS達9.82個月，有顯著的臨床獲益[8]。

1.5 鹽酸安羅替尼。VEGFR、PDGFR和FGFR所介導的三條信號通路及其之間的Crosstalk是調(diào)控腫瘤血管新生的主要機制，而這其中又以VEGFR2所介導的信號通路最為重要，因此目前的血管靶向藥物多以VEGFR2作為主要靶點。安羅替尼是我國研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥物，是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制（TKI），不僅對VEGFR2、VEGFR3的抑制活性強，對于PDGFR和FGFR通路同樣具有強烈的抑制作用。因此，相比其他抗血管生成藥物，鹽酸安羅替尼能夠同時抑制血管形成相關(guān)的三條信號通路，對于干細胞因子受體c-Kit也顯示出了很強的抑制活性，全面阻斷腫瘤血管新生。

目前安羅替尼已在非小細胞肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、腎癌等多種實體瘤患者證明安全有效，已被推薦用于非小細胞肺癌的三線治療。安羅替尼在肝癌中研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)[9]，安羅替尼可抑制肝癌細胞HCCC-9810的活性、轉(zhuǎn)移與侵襲。安羅替尼與索拉菲尼結(jié)構(gòu)相似，比索拉菲尼的作用靶點更多（包含了索拉菲尼的作用靶點）、親和力更強，提示安羅替尼有可能比索拉菲尼在治療肝癌上有更好的療效。目前關(guān)于安羅替尼治療肝癌的臨床研究未見報道。

2.c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑

Tivantinib是一種小分子c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑，前期的研究證明對晚期肝癌有一定治療作用，隨后開展的Ⅲ期臨床研究（METIV-HCC實驗）評估tivantinib作為MET高表達HCC患者二線治療的有效性和安全性。METIV-HCC實驗在澳大利亞、美洲、歐洲和新西蘭的90個中心進行，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[10]。入組340名患者。研究結(jié)果令人失望，與安慰劑相比，tivantinib并未改善索拉非尼治療失敗后的MET高表達晚期HCC患者的總生存。

3.免疫檢查點抑制劑

腫瘤微環(huán)境可誘導腫瘤細胞高表達PD-L1，PD-L1通過與PD-1結(jié)合，負性調(diào)節(jié)T細胞功能，抑制T細胞增殖，抑制細胞毒性T淋巴細胞的活性，同時抑制細胞因子如白細胞介素-2、干擾素-γ等產(chǎn)生，促進腫瘤的免疫逃逸。

3.1 派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda，K藥）和納武單抗（Nivolumab，Opdivo，O藥）是人源化的IgG4型抗PD-1單克隆抗體，已在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤中取得成功。2017年5月美國批準派姆單抗用于有基因異常的（錯配修復缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）、不可切除的或轉(zhuǎn)移性實體瘤的治療，這是美國有史以來第一次按照特定的基因突變類型來批準藥物的適應(yīng)證，具有重要的里程碑意義。

在肝癌的研究中，Ⅱ期實驗（KEYNOTE-224）數(shù)據(jù)結(jié)果顯示104例索拉菲尼治療失敗的肝癌患者使用派姆單抗單藥治療35個周期后，ORR為16.3%，CR為1%，PR為15.4%，DCR為61.5%，mPFS為4.8個月，治療12個月后無疾病進展占25.4%[11]、生存率為53.6%。一項派姆單抗治療中晚期肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床實驗（Keynote-240）正在進行中，該項目入組408名患者，結(jié)果值得期待。

一項關(guān)于納武單抗治療晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（CheckMate040）的初步結(jié)果[12]顯示262例索拉菲尼治療失敗的肝癌患者ORR約為15%，DCR為58%，mOS為15個月，6個月和9個月的OS均為66%，Ⅱ期實驗結(jié)果顯示，ORR為20%，DCR為64%，6個月和9個月的OS分別為83%和74%，且不受腫瘤細胞PD-1表達水平（＞1%或＜1%）的影響。隨后，ASCO發(fā)布隨訪結(jié)果[13]：在初治患者中使用納武單抗的總體生存期為28.6個月，12個月生存率達73%，而在接受過索拉非尼治療的患者中的總體生存期為15個月，12個月生存率58%，療效顯著且持續(xù)，總生存獲益趨勢令人鼓舞。更大型的全球多中心Ⅲ期實驗（CheckMate 459）正在進行中。目前美國、中國已批準派姆單抗和納武單抗用于治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌的二線治療。

3.2 目前PDL-1抑制劑有Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab，一項關(guān)于Durvalumab的Ⅰ-Ⅱ期實驗結(jié)果在2017年ASCO會議上發(fā)布[14]：40例索拉菲尼初治失敗晚期肝癌患者接受Durvalumab單藥治療后，ORR為10%，OS為13.2個月，DCR為33.3%，臨床獲益明顯。

3.3 CTLA-4是影響T細胞功能的關(guān)鍵抑制性受體，主要表達于活化后的CD4+T細胞、CD8+T細胞及Treg細胞表面，在T細胞激活的啟動階段發(fā)揮功能；CTLA-4與B7結(jié)合后產(chǎn)生抑制信號，通過抑制T細胞活性而促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展；CTLA-4阻斷劑不僅增加CD8+細胞數(shù)量，而且會消耗腫瘤內(nèi)的Treg細胞，以提高機體免疫活性。CTLA-4抑制劑主要有Tremelimumab和Ipilimumab。Tremelimumab是一種阻斷CTLA-4的人類IgG2單克隆抗體。Sangro等[15]對其進行了Ⅰ～Ⅱ期臨床實驗，該實驗納入20例丙型肝炎病毒相關(guān)肝癌患者，結(jié)果PR為17.6%，DCR為76.4%，OS為8.2個月，病毒載量明顯下降，未發(fā)生嚴重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，證實Tremelimumab具有良好的抗腫瘤療效和一定的抗病毒活性。

4.其他

國際上進行了一系列關(guān)于舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、西妥昔單抗、拉帕替尼、厄羅替尼、依維莫司、雷莫蘆單抗等靶向藥物治療中晚期PLC的臨床研究，均以失敗告終。

5.生物靶向藥物的聯(lián)合治療

兩項吉西他濱+奧沙利鉑聯(lián)合聯(lián)合貝伐單抗[16]或索拉非尼[17]治療中晚期肝癌的研究結(jié)果均顯示有臨床獲益且不良反應(yīng)可耐受，表明以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療聯(lián)合抗血管生成TKI藥物具有協(xié)同作用。一項Tremelimumab聯(lián)合射頻消融治療晚期肝癌的實驗表明，聯(lián)合治療比單純靶向治療在OS上更具優(yōu)勢[18]。有研究顯示索拉菲尼聯(lián)合TACE及射頻消融相比單純應(yīng)用索拉菲尼不僅安全，并且能夠顯著提高患者生存率[19]。另外，有研究表明TACE聯(lián)合恩度[20]、沙利度胺[21]、阿帕替尼[22]治療中晚期肝癌均有一定的臨床獲益。一項評估樂伐替尼與Pembrolizumab聯(lián)合治療有效性和安全性臨床實驗結(jié)果[23]顯示13例實體腫瘤中，部分緩解9例，腫瘤穩(wěn)定4例，兩種藥物聯(lián)合療效驚人：ORR達69.2%而DCR達100%。這種聯(lián)合治療的大規(guī)模臨床實驗已經(jīng)啟動，結(jié)果值得期待。

綜上所述，對中晚期肝癌采用單一方法治療并非最佳選擇，生物靶向藥物聯(lián)合TACE、消融、化療等方法綜合治療是今后中晚期PLC治療的趨勢，隨著科技不斷進步，中晚期PLC的治療效果有望進一步提高。