吳波

根據(jù)2018年WHO報道，結(jié)核病目前仍然是全球廣泛流行的傳染病，發(fā)病率和死亡率居高不下，2017年中國結(jié)核病患者數(shù)量仍然位居全球第二位，已成為全球30個結(jié)核病高負擔國家之一[1]。結(jié)核病的治療需遵循早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合5項原則，6個月及以上化療時間內(nèi)的患者依從性是保證治療成功的重要因素，提升治療依從性是控制結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施。依從性不佳會造成患者不規(guī)則治療和中途停藥，會導(dǎo)致病情反復(fù)、加重或?qū)е履投嗨幗Y(jié)核病產(chǎn)生[2]，使疫情居高不下、活動性結(jié)核病廣泛傳播。

結(jié)核病治療管理方式以面視下服藥(directly observed treatment，DOT)為主。從1990年開始，我國政府逐漸將DOT納入到全國結(jié)核病防治規(guī)劃主要措施中，對有效提高患者規(guī)律用藥率意義重大[3]。但在實施過程中由于社會經(jīng)濟發(fā)展水平不均、交通不便、患者意識不足、基層衛(wèi)生資源短缺等原因，造成DOT管理的落實比例比較低，如2004年重慶市的一項研究表明，肺結(jié)核患者執(zhí)行DOT者僅為16%[4]，結(jié)合DOT對當?shù)匦l(wèi)生資源造成的嚴重負擔，認為DOT的適用性具有較大局限，全面落實推廣具有一定難度[3]。因此，2015年WHO在《消除結(jié)核病策略》中明確提出，治療管理可根據(jù)患者意愿選擇其他先進的技術(shù)和手段[5]。本研究針對近年來出現(xiàn)的一些新的提醒患者服藥和復(fù)診的治療管理技術(shù)，譬如電子藥盒、手機短信、視頻督導(dǎo)等，就其在結(jié)核病治療管理中的進展綜述如下。

一、電子藥盒

為提升慢性病患者的服藥依從性，藥盒服藥提醒成為一個不斷進化的解決方式。電子藥盒除了作為容納藥物的容器外，還具備提醒患者服藥的功能。早期電子技術(shù)不發(fā)達時藥盒僅有文字時間提示，隨著電子技術(shù)的發(fā)展，電子藥盒計時提醒應(yīng)勢而生，先進的電子藥盒還具備監(jiān)測患者取藥情況的功能。但直到20世紀70年代，電子藥盒才逐漸應(yīng)用于患者服藥提醒[6]，進而應(yīng)用于結(jié)核病治療管理中，因其適用于社會經(jīng)濟發(fā)展水平不高的地區(qū)和經(jīng)濟文化水平不高的人群而得到廣泛應(yīng)用，對提升結(jié)核病患者服藥依從性起到積極作用。

Moulding和Caymittes[7]于2005年對104例潛伏性結(jié)核感染患者使用電子藥盒進行了服藥提醒的研究，發(fā)現(xiàn)治療完成率與第1個月取藥率密切相關(guān)；其后De Sumari-de Boer等[8]于2015年在坦桑尼亞開展了一項使用電子藥盒的研究，納入了5例HIV感染患者和5例結(jié)核病患者，電子藥盒如未在指定時間打開，系統(tǒng)則會發(fā)送手機短信提醒患者服藥，最終6例患者的服藥依從性達到了95%以上，9例患者認為電子藥盒在治療管理中起到了提醒作用。

我國開展了全世界最大規(guī)模的電子藥盒應(yīng)用于結(jié)核病治療管理的研究。Liu等[9]于2011—2012年在中國開展了一項隨機對照試驗，使用了電子藥盒作為結(jié)核病患者的治療管理工具，該電子藥盒可容納“隔日服藥方案”一個月的藥量，由醫(yī)務(wù)人員預(yù)先設(shè)置提醒時間，通過聲音提醒服藥，電子藥盒將記錄患者打開藥盒的操作，在每個月復(fù)診時，醫(yī)務(wù)人員從電子藥盒導(dǎo)出1個月的開盒服藥記錄并進行評估。該研究電子藥盒組共納入997例患者，DOT組納入1104例患者，治療時間均為6個月，以患者漏服率為主要結(jié)局指標，最終電子藥盒組的漏服率(17.0%)明顯低于DOT組(29.9%)，提示電子藥盒作為結(jié)核病患者的服藥管理工具能夠明顯提升服藥依從性和管理工作效率，對降低人力、物力成本意義重大。在此基礎(chǔ)上，桓世彤等[10]于2012年納入432例研究對象，通過對比電子藥盒取藥記錄和患者尿液中抗結(jié)核藥物殘留物的檢測結(jié)果(實際服藥行為)，評估了電子藥盒取藥記錄監(jiān)測肺結(jié)核患者服藥依從性的可行性，最終患者24 h內(nèi)電子藥盒的取藥記錄反映患者實際服藥行為的敏感度和特異度分別為99.5%和95.4%，與肺結(jié)核患者實際服藥行為高度一致。2016年，Liu 等[11]在之前研究的基礎(chǔ)上，使用改進后的電子藥盒在中國農(nóng)村地區(qū)進一步開展了研究，以驗證改進后的電子藥盒應(yīng)用情況，包括使用者的表現(xiàn)、滿意程度和可接受程度，最終顯示電子藥盒在資源有限地區(qū)的適用性高，醫(yī)患雙方均能夠接受。

以上研究較充分地驗證了電子藥盒在結(jié)核病治療管理中的作用，對提升結(jié)核病患者服藥依從性起到了積極作用，為未來結(jié)核病患者管理新技術(shù)的應(yīng)用提供了有價值的參考。但由于電子藥盒的服藥信息需要在定期復(fù)診時由醫(yī)務(wù)人員從電子藥盒中導(dǎo)出，不具備通過互聯(lián)網(wǎng)實時向醫(yī)務(wù)人員傳輸服藥信息的功能，導(dǎo)致獲取患者服藥信息存在一定的遲滯，提示該技術(shù)仍具有進一步完善的空間，相信隨著技術(shù)的不斷完善，該技術(shù)未來具有廣闊的應(yīng)用前景。

二、手機短信

隨著移動通信技術(shù)的發(fā)展和普及，手機用戶快速增長，根據(jù)中華人民共和國工業(yè)和信息化部無線電管理局發(fā)布的《中國無線電管理年度報告(2018年)》[12]顯示，我國2018年移動電話用戶總數(shù)達到15.7億戶，移動電話用戶普及率達到112.2部/百人，使得通過手機短信管理結(jié)核病患者治療成為可能。

Lei等[13]2013年在重慶開展了一項橫斷面研究，分析了手機短信應(yīng)用于結(jié)核病治療管理的可行性，結(jié)果顯示91.1%的結(jié)核病患者擁有手機，80.4%的患者使用手機短信，說明手機短信具備應(yīng)用于結(jié)核病治療管理的基礎(chǔ)。目前已有較大規(guī)模的隨機對照試驗來評估手機短信作為結(jié)核病治療管理手段的效果。Liu等[9]2011—2012年的研究顯示，手機短信組的漏服率(27.3%)與DOT組的漏服率(29.9%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示手機短信組的服藥依從性與DOT組接近，但手機短信組的患者丟失率要低于DOT組，說明手機短信對結(jié)核病治療管理、患者的追蹤與隨訪意義重大。Mohammed 等[14]2011—2014年在巴基斯坦卡拉奇開展了一項隨機對照試驗，納入了2207例患者，結(jié)果表明短信提醒的平均回復(fù)率為29%，手機短信組和DOT組的治療成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但未對患者服藥依從性進行研究。另外，Bediang等[15]2013—2014年在喀麥隆開展了一項多中心隨機對照試驗，手機短信組納入137例患者，傳統(tǒng)方式組納入142例患者，主要結(jié)局指標是治療成功率和治愈率，結(jié)果顯示手機短信組和傳統(tǒng)方式組的主要結(jié)局指標間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Hirsch-Moverman等[16]2013—2015年在萊索托開展了一項657例患者的研究，使用手機短信治療管理HIV與MTB雙重感染的患者，結(jié)果顯示患者的服藥依從性并沒有明顯提升。Ngwatu等[17]在2018年開展了一項系統(tǒng)評價，研究了移動醫(yī)學(xué)手段對結(jié)核病治療管理的影響，其中有4篇文獻是手機短信對治療依從性影響的研究，結(jié)果均顯示手機短信作為服藥提醒方式并未明顯提升治療依從性和治療結(jié)局指標。以上研究顯示，手機短信服藥提醒并未能提升結(jié)核病治療依從性，可能原因如下：一是定期發(fā)送的提醒服藥短信可能導(dǎo)致患者不敏感、厭倦，或未開聲音而遺忘，失去提醒服藥的作用；二是大部分研究采用標準化的短信，缺乏情感關(guān)注；三是患者接收到提醒服藥短信時，并不方便服藥，繼而遺忘服藥，導(dǎo)致提醒短信無效；四是手機短信提醒服藥和確認服藥的方式比較簡單，功能比較單一，缺乏互動性，導(dǎo)致患者粘性不足。

雖然在手機短信干預(yù)結(jié)核病治療管理的研究中并未取得服藥提醒可提升結(jié)核病患者治療依從性的明確證據(jù)，但在其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用研究中取得了進展。如Marcolino等[18]開展的系統(tǒng)評價研究顯示，手機短信干預(yù)可提高1型和2型糖尿病患者及HIV感染患者的治療依從性；Mbuagbaw等[19]研究也顯示，手機短信服藥提醒可提升HIV感染患者的服藥依從性；另有研究發(fā)現(xiàn)手機短信提醒能夠提升50%門診患者的復(fù)診及時性[20]。

綜上所述，手機短信作為提醒服藥和健康促進的手段，盡管提升結(jié)核病治療依從性的證據(jù)不足，但對克服交通不便、醫(yī)務(wù)人員短缺和社會歧視等弊端[21]有其不可忽視的優(yōu)勢，且對提高基層醫(yī)務(wù)工作人員管理工作效率和降低醫(yī)療負擔也有明顯的實用價值。但近年來，隨著移動互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的快速發(fā)展，移動通信方式發(fā)生了巨大變化，手機短信技術(shù)面臨淘汰，已逐漸被更加先進的通信方式所取代。

三、手機視頻督導(dǎo)

隨著互聯(lián)網(wǎng)的興起，手機上網(wǎng)用戶爆發(fā)式增長，根據(jù)中國互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)信息中心(China Internet Network Information Center，CNNIC)發(fā)布的《第43次中國互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)發(fā)展狀況統(tǒng)計報告》[22]，我國目前網(wǎng)民規(guī)模達8.29億，普及率達59.6%，使用手機上網(wǎng)用戶已經(jīng)達到8.17億，這使得手機視頻督導(dǎo)結(jié)核病患者服藥(Video DOT，VDOT)成為可能。VDOT系統(tǒng)一般多由手機應(yīng)用小程序(簡稱“APP”)、云服務(wù)器和全球廣域網(wǎng)(World Wide Web，Web)醫(yī)務(wù)人員客戶端組成，除了可進行視頻監(jiān)督服藥，還可實現(xiàn)服藥提醒功能，并隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展，具備進一步推廣的廣闊前景。

VDOT與手機短信同作為手機管理患者治療的手段，VDOT具備更加強大的功能和更高的效率，體現(xiàn)如下：(1)VDOT 可直接通過視頻驗證患者是否服藥，而手機短信只能通過查看回復(fù)信息的方式間接獲??；(2)VDOT多應(yīng)用手機APP，可為患者提供更加便捷的自主管理移動平臺，對加強患者和醫(yī)務(wù)人員的互動[23]、更好開展健康促進的潛力、提升患者治療依從性意義重大，相對于手機短信提醒具有成為結(jié)核病治療管理新方式的潛在優(yōu)勢。

目前，已有一定規(guī)模的研究評估了VDOT作為結(jié)核病治療管理手段的效果。房宏霞等[24]對深圳市的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，VDOT方式的接受程度和配合程度均較高，提示將VDOT應(yīng)用于結(jié)核病治療管理有潛在優(yōu)勢。Chuck等[25]于2013—2014年在美國開展了一項390例結(jié)核病患者VDOT與DOT效果對比的研究，其中16%的結(jié)核病患者接受VDOT方式治療管理，84%的結(jié)核病患者接受DOT方式治療，結(jié)果顯示，VDOT組的服藥依從性為95%，DOT組為91%；1名醫(yī)務(wù)人員可以使用VDOT管理25例患者，高于DOT方式管理患者數(shù)量約1倍，可明顯節(jié)約人力資源，提高成本效益。另外，也有多項小規(guī)模的探索性VDOT研究。Garfein等[26]于2010—2012年在美國和墨西哥開展了一項52例結(jié)核病患者的VDOT研究，服藥依從性達到了93%以上，92%的患者相對于DOT方式更愿意使用VDOT。Nguyen等[27]于2016—2017年在越南開展了一項40例結(jié)核病患者的研究，在所有參加研究的40例患者中，有27例(71.1%)患者完成了所有服藥，在所有服用的藥劑中，88.4%的藥劑被正確記錄。而Molton等[28]2016年使用VDOT系統(tǒng)開展了一項42例結(jié)核病患者的研究，以服藥視頻記錄計算服藥依從性達到約90%，以藥物劑量計算服藥依從性可達93.8%，兩種方式依從性基本一致；而Holzman等[29]2016—2017年在美國開展的一項28例結(jié)核病患者的VDOT研究結(jié)果也顯示，DOT方式的服藥依從性(98%)與VDOT(94%)間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。綜上，在部分研究中結(jié)核病患者對VDOT系統(tǒng)接收程度高，可提升治療依從性、降低醫(yī)療資源負擔，能夠取得很好的成本效益。

VDOT也有一定局限性，由于VDOT對手機APP和相應(yīng)互聯(lián)網(wǎng)平臺的開發(fā)要求高，對使用患者和醫(yī)務(wù)人員的文化素質(zhì)要求也較高，使得部分落后貧困地區(qū)和對手機操作不熟悉的老齡患者可能并不適用。另外，作為最新的應(yīng)用技術(shù)，VDOT的優(yōu)劣勢及應(yīng)用效果還需要大規(guī)模的隨機對照試驗進一步驗證。

四、手機APP

手機APP是使用VDOT的重要載體和平臺，但受技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)條件限制，早年開發(fā)的部分手機APP不具備VDOT功能，但隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展普及和5G技術(shù)的高速發(fā)展，在手機APP中植入VDOT模塊日漸成熟。除VDOT外，還有更多類型的手機APP被用于疾病的治療管理，如對于哮喘、高血壓、糖尿病、痛風、鐮狀細胞病和日常健康管理，并證明可提高治療依從性[30-35]。以上研究均以手機APP中的以下功能方式提高治療依從性，為結(jié)核病服藥提醒管理提供了可行性參考：(1)評價疾病癥狀的問卷調(diào)查；(2)有關(guān)疾病常識的健康促進視頻；(3)服藥提醒信息；(4)與醫(yī)務(wù)人員進行聯(lián)系交談，醫(yī)務(wù)人員可以從電腦端查看到患者的各項信息，并向患者發(fā)送信息。

在結(jié)核病治療管理領(lǐng)域，手機APP非VDOT功能的應(yīng)用研究數(shù)量極少。解艷濤等[36]2016年在北京開展了一項非VDOT手機APP管理264例結(jié)核病患者的研究，患者可接收手機APP服藥提醒，并通過APP提交已服藥信息，具備了醫(yī)患溝通和健康促進的功能，但規(guī)律服藥點擊率僅為18.6%，可能原因如下：服藥提醒和點擊服藥確認是兩個獨立步驟，患者可能出現(xiàn)通過提醒已服藥但未點擊確認的情況；患者對APP功能未充分了解，未養(yǎng)成使用習(xí)慣；因手機設(shè)置問題導(dǎo)致提醒功能不能正常實現(xiàn)，影響正常使用；部分患者由家屬代用APP，而家屬對于患者的真實服藥情況難以把握，無法充分利用APP功能。因此，可以預(yù)見，未來結(jié)核病手機管理APP逐漸加入VDOT功能，一定會成為新的發(fā)展方向。

五、服藥傳感器

以上各種患者服藥提醒管理技術(shù)均是通過管理平臺進行了服藥信息反饋，對患者是否真正服藥無法確定。理論上可以監(jiān)測患者服藥后的藥物代謝和藥物服用情況，但藥物代謝產(chǎn)物的檢測過程復(fù)雜且難以執(zhí)行，也不適合患者自行開展；而監(jiān)測藥物服用情況，需在現(xiàn)代化高科技和較高開發(fā)資金的支持下開發(fā)服藥傳感設(shè)備，近年來相關(guān)研究還非常少。Belknap等[37]于2012年在美國開展了一項通過服藥傳感器監(jiān)測結(jié)核病患者治療的30例患者研究。該研究中的服藥傳感器系統(tǒng)由1 mm×1 mm的攝入傳感器和一套可穿戴在體外的傳感器組成，在患者服藥后，攝入傳感器可被胃液激活并發(fā)送信號到體外的可穿戴傳感器。在研究中，可攝入的傳感器被植入在惰性藥片中，在與抗結(jié)核藥物共同服用后，系統(tǒng)即可通過傳感器記錄服藥時間，結(jié)果顯示95%以上的服藥記錄是準確的，提示服藥傳感器監(jiān)測有望成為DOT的有效補充治療管理方式。

小 結(jié)

隨著手機應(yīng)用的普及、科技的發(fā)展和互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的興起，越來越多的新技術(shù)被應(yīng)用于結(jié)核病治療管理研究中，并涉及結(jié)核病治療管理中的多個主要領(lǐng)域，包括電子藥盒、手機短信、VDOT、手機APP以及服藥傳感器等技術(shù)，以及服藥和復(fù)診提醒、健康教育、服藥確認和醫(yī)患互動等。新技術(shù)具有節(jié)省人力資源、降低醫(yī)療資源負擔和提高效率的作用。盡管目前大部分新技術(shù)的應(yīng)用研究還處于探索階段，但大規(guī)模的電子藥盒隨機對照試驗已有開展[9]。結(jié)合目前技術(shù)水平的發(fā)展和研究進展，手機APP為基礎(chǔ)的VDOT技術(shù)完全可以取代手機短信技術(shù)，而電子藥盒和VDOT技術(shù)可能會因為應(yīng)用于不同結(jié)核病患者群體，兼顧各類人群和地區(qū)的區(qū)別性使用需求而得以進一步完善和發(fā)展，最有可能得以投入使用。對于資源有限的不發(fā)達地區(qū)和對移動手機使用不熟悉的老齡患者，電子藥盒的適用性可能更高；而手機APP的相關(guān)研究目前主要見于中高收入國家和地區(qū)[38]，其適用范圍可能也主要集中在經(jīng)濟較發(fā)達地區(qū)及年輕患者中。隨著科技的進步，未來開發(fā)適用面更廣的新技術(shù)和設(shè)備是需要考慮的問題，比如融合VDOT技術(shù)的電子藥盒的開發(fā)，很可能成為患者服藥管理的新方向。