陳杭琦 楊珺超

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，各國肥胖人數(shù)逐年增長，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，目前全球約有3億肥胖患者[1]，而我國18歲以上居民的肥胖率已經(jīng)達(dá)到了12%[2]。甲型流行性感冒（以下簡稱甲流）是一種以甲型流感病毒感染引起的急性上呼吸道傳染病，主要癥狀為發(fā)熱、頭痛、全身酸痛，可伴有畏寒、寒戰(zhàn)、咽痛、干咳等，部分會出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉，嚴(yán)重者會出現(xiàn)肺炎、腦炎、心臟損傷等疾病，具有季節(jié)性、人群普遍易感性等特點(diǎn)。甲型流感病毒以H1N1、H3N2亞型為主，屬于正粘科病毒，為RNA病毒，其抗原性極易變異，曾多次引起世界性大流行。

根據(jù)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，使甲流病重的危險(xiǎn)因素眾多，包括年齡、基礎(chǔ)疾病、懷孕、肥胖等[3]。其中肥胖為加重甲流病情程度及增加甲流病毒感染后死亡率的因素之一。為了預(yù)防流感的大流行，流感疫苗應(yīng)運(yùn)而生，但即使接種了疫苗，肥胖患者與正常體重的人群相比，其感染流感或流感樣疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2倍[4]。了解肥胖對重癥甲流的發(fā)病機(jī)制，有利于為重癥甲流的治療增加新思路。本研究對肥胖導(dǎo)致甲流病重機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 免疫功能受損 人感染流感病毒后可產(chǎn)生以T細(xì)胞為主的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答和以B細(xì)胞為主的體液免疫應(yīng)答，其中流感病毒特異性CD4+T細(xì)胞可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體，CD8+T細(xì)胞可通過直接作用并溶解已被病毒感染的細(xì)胞，從而發(fā)揮交叉抗病毒作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會誘導(dǎo)流感相關(guān)特異性T細(xì)胞CD4+、CD8+代謝改變，降低CD4+和CD8+T細(xì)胞的活性和功能，并且此改變不會因體重減輕而逆轉(zhuǎn)[9]。

T細(xì)胞的功能與代謝密切相關(guān)，隨著代謝的改變而改變，即T細(xì)胞的代謝狀態(tài)決定了它們的功能[5]。細(xì)胞代謝不僅可以為T細(xì)胞提供足夠的能量需求，而且還為其生長和功能提供了關(guān)鍵的底物[6]。刺激CD4+T細(xì)胞后可產(chǎn)生具有特定免疫作用的效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）亞群。CD4+T細(xì)胞的獨(dú)特功能需求表明每個亞群可能需要特定的代謝程序以滿足其不同的能量和生物合成需求。其中Th1、Th2和Th17細(xì)胞主要是通過糖酵解代謝，而Treg主要依賴脂質(zhì)代謝[8]。這些代謝變化對正常T細(xì)胞功能、生長和增殖有很大貢獻(xiàn)并且是必需的。肥胖狀態(tài)下，葡萄糖的使用與脂肪酸氧化及脂肪儲存的全身代謝功能失調(diào)，同時T細(xì)胞的耗氧量和細(xì)胞外產(chǎn)酸能力間接顯示糖酵解能力增加[9]，Teff和Treg等T細(xì)胞不能夠進(jìn)行有效的有氧糖酵解和脂質(zhì)氧化，因此能量需求得不到滿足，代謝能力下降，以致于功能及活性減弱。

記憶T細(xì)胞可以維持機(jī)體免疫記憶，在患者感染甲流后，產(chǎn)生機(jī)體對于甲流病毒的免疫記憶。感染后CD8+記憶T細(xì)胞穩(wěn)定形成的關(guān)鍵是維持線粒體功能和CD8+T細(xì)胞中的線粒體備用呼吸能力（SRC）[10]。而白介素（IL）-15通過促進(jìn)線粒體生物合成和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT1a）的表達(dá)來調(diào)節(jié)SRC和氧化代謝。相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠改變了原發(fā)感染后肺中IL-15 mRNA的表達(dá)[11]。故肥胖小鼠或肥胖患者的CD8+記憶T細(xì)胞中的SRC功能受損，難以使CD8+記憶T細(xì)胞穩(wěn)定形成，若再次感染流感病毒不易識別抗原進(jìn)行免疫應(yīng)答。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的記憶T細(xì)胞對甲流的免疫應(yīng)答受到損害，并且CD4+和CD8+中央型記憶T細(xì)胞（TCM）、組織定居型記憶T細(xì)胞（TRM）和Treg細(xì)胞的百分比較正常小鼠低，然而肥胖如何導(dǎo)致應(yīng)對甲流的免疫應(yīng)答受損機(jī)制尚未明確，也許是由于T細(xì)胞代謝的改變，再次感染流感病毒后記憶T細(xì)胞功能障礙不會因?yàn)轶w重減輕而逆轉(zhuǎn)[9]。

1.2 引發(fā)各種炎癥并發(fā)癥 肥胖和正常小鼠或人類在脂肪組織上表達(dá)差異最大的基因是炎癥基因，包括細(xì)胞因子、趨化因子、補(bǔ)體蛋白和其他急性期部分，這些炎癥基因統(tǒng)稱為脂肪因子[12]。脂肪因子中含有IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、瘦素（LP）、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管緊張素原等促炎因子，這些因子會導(dǎo)致相應(yīng)的炎癥反應(yīng)[13]。比如瘦素作用于單核細(xì)胞，導(dǎo)致單核細(xì)胞的增殖和分化，并誘導(dǎo)細(xì)胞因子如TNF-α或IL-6以及趨化因子（CCL）2和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的釋放[20]，人體內(nèi)瘦素含量隨著體重的增加而增加，肥胖患者體內(nèi)炎癥因子增多，導(dǎo)致感染后炎癥加重，病情惡化。

肥胖主要是由于能量的過度攝入，而過度的能量攝入會導(dǎo)致由身體脂肪量增加而引起的生物反應(yīng)或防御，增加的內(nèi)臟脂肪中擁有更高數(shù)量的巨噬細(xì)胞浸潤[9]，并且這是許多炎癥分子的來源，包括TNF-α、IL-6，進(jìn)而引起慢性低度全身性炎癥狀態(tài)，這種炎癥會進(jìn)入血液中，導(dǎo)致遠(yuǎn)離脂肪組織的部位發(fā)炎[12]。肥胖小鼠的脂肪組織相對于瘦小鼠是低氧的[14-16]，巨噬細(xì)胞浸潤區(qū)域?qū)?yīng)于缺氧區(qū)域，該區(qū)域可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的方式引發(fā)脂肪細(xì)胞死亡[16]，且脂肪組織缺氧可能有助于肥胖的炎癥基因表達(dá)[14-15]，由氣道閉合引起的局部低氧血癥可加劇脂肪細(xì)胞死亡并擴(kuò)大伴隨的炎癥。綜上所述，此類炎癥反應(yīng)作用于肺部，使感染流感病毒后的肥胖患者炎癥加重，進(jìn)一步導(dǎo)致疾病惡化。即使體重減輕，滲入脂肪組織的巨噬細(xì)胞不會因此而減少[9]，但血液中的炎癥指標(biāo)如 CRP、TNF-α、IL-6 會有所降低[17]。

然而與一般促炎因子不同，脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞因子的一員，具有抗炎作用，同時能夠降低T細(xì)胞的活化及增殖[21]，然而肥胖患者中脂聯(lián)素的產(chǎn)生和濃度降低[22]，抗炎作用減輕，T細(xì)胞的活化及增殖作用增強(qiáng)，甲流患者一方面抗病毒能力下降，另一方面自身免疫能力過強(qiáng)導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重。

另外，血清淀粉樣蛋白A（SAA）是炎癥和損傷的強(qiáng)有力生物標(biāo)志物，可以反映炎癥急性期的程度，能與人血漿中的高密度脂蛋白（HDL）相結(jié)合，并且可以抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞[18]。因此缺乏SAA3會出現(xiàn)脂肪代謝功能異常，導(dǎo)致肥胖，增加肺中炎癥基因表達(dá)的基線水平，并且導(dǎo)致內(nèi)在氣道高反應(yīng)性[19]，使流感患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，甚至呼吸困難的癥狀；對低劑量鼻內(nèi)脂多糖（LPS）的反應(yīng)加劇，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及TNF-α等增加；使CD4+和CD8+T細(xì)胞功能下降；影響流感患者的生存[19]。故肥胖患者存在SAA3缺乏的可能，導(dǎo)致感染流感病毒后病情進(jìn)一步加重。

1.3 代謝綜合征 肥胖是以過量的脂肪組織為特征，脂肪組織是一種主要的內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生各種調(diào)節(jié)人體新陳代謝的激素。脂肪細(xì)胞的增多可以導(dǎo)致激素釋放的不平衡，使各種代謝作用紊亂，進(jìn)而引起代謝并發(fā)癥。肥胖的代謝并發(fā)癥通常被稱為代謝綜合征，包括胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低和2型糖尿病、血脂異常、高血壓和心律失常、心肌梗死等心血管疾病[23]。（1）肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素產(chǎn)生減少，濃度降低，肝臟胰島素作用減弱并促使脂肪酸流入肝臟[24-25]，增加脂肪性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)；減少肝臟和骨骼肌的葡萄糖攝取[26]，降低胰島素敏感性，減輕脂肪酸氧化，并且增加心血管的風(fēng)險(xiǎn)。（2）急性期血清淀粉樣蛋白A（A-SAA）可起局部作用以改變細(xì)胞因子的產(chǎn)生和脂肪代謝，以及全身性地改變肝臟、肌肉、免疫代謝和心血管系統(tǒng)的細(xì)胞，從而影響胰島素抵抗和動脈粥樣硬化。

肥胖患者有更大的概率患有糖尿病等代謝及內(nèi)分泌疾病、心血管疾病等，然而患有基礎(chǔ)疾病的流感患者易發(fā)展為病重及危重患者，因此肥胖流感患者較正常體型患者惡化的可能性更大。

2 小結(jié)

肥胖是引起甲流患者病情加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然近年來由于預(yù)防、及時抗病毒治療等因素，流感流行范圍控制較佳，但是感染流感病毒的肥胖患者較正常體型患者仍有較大的惡化風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年將近310 000人因流感或并發(fā)癥住院，多項(xiàng)隊(duì)列研究表明肥胖患者住院、入ICU和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。墨西哥一項(xiàng)關(guān)于肥胖程度與流感樣疾病相關(guān)性的研究共有4 778例參與者，其中43.0%患有嚴(yán)重的流感樣癥狀病例，16.3%為流感陽性，55.2%為其他病毒性呼吸道病原體陽性，分析發(fā)現(xiàn)感染呼吸道病毒的肥胖（OR=3.18）或重度肥胖（OR=18.40）患者較正常體重的患者有更高的住院概率[28]。全球各國的肥胖患者逐年增加，而肥胖患者免疫功能減退，處于慢性低度全身炎癥狀態(tài)，并且肥胖患者更易引發(fā)心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、肝膽疾病等。因此對于肥胖引起甲流加重的機(jī)制研究，更有利于進(jìn)行針對性預(yù)防和治療。然而目前仍有許多研究需進(jìn)一步深入，如肥胖如何導(dǎo)致應(yīng)對甲流的免疫應(yīng)答受損。