吳怡青

作者單位：241002 安徽蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院

隨著人們生活方式的改變、飲食結(jié)構(gòu)的變化及其他因素的影響，胃癌已成為臨床中的常見病。目前，我國胃癌的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)上升為癌癥第二位，有調(diào)查顯示2008年我國胃癌的發(fā)病率為16.5%，死亡率為18.0%[1]。雖然手術(shù)治療、放療和化療的綜合治療方式能夠提高臨床療效，但多數(shù)胃癌患者在確診時已經(jīng)是中晚期，經(jīng)過治療后，僅能夠?qū)⑸嫫谘娱L為3～9 個月[2]。在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)人類表皮生長因子受體2（HER-2）與胃癌的預(yù)后差有一定的關(guān)系。曲妥珠單抗是人源化單克隆抗體，與HER-2 所具備的特異性相結(jié)合可抑制腫瘤的產(chǎn)生[3]。我國衛(wèi)生部于2012年批準曲妥珠單抗在HER-2 陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌中應(yīng)用。本研究就曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床療效進展進行闡述，旨在為臨床治療提供參考。

1 轉(zhuǎn)移性胃癌的治療現(xiàn)狀

胃癌的治療方法中，手術(shù)治療是主要方法，但胃癌患者在實施胃癌根治術(shù)后，仍具有較高的復(fù)發(fā)率，在相關(guān)報道中，日本胃癌Ⅰ期患者的5年生存率超過90%，而西方國家中，Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者5年生存率為20%～50%，而達到Ⅳ期后，胃癌患者的生存率為5%～10%[4]，說明胃癌早期的生存率高，隨著病情的進展，生存率逐漸下降。與單純的手術(shù)治療相比，當前的治療中有3 種綜合治療方式已經(jīng)證明能夠使患者的生存時間延長，多個國家將氟尿嘧啶、順鉑、多柔比星進行的輔助化療作為標準的治療方案[5]，美國醫(yī)學(xué)界多在胃癌根治術(shù)后，使用氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合放療作為標準的治療方案，此外，S1、吉美嘧啶、奧替拉西也在胃癌的臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用[6]，上述3 種方式均取得了較好的效果。

但對于處在進展期不能進行切除手術(shù)治療或治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，與最佳的支持治療方案相比，聯(lián)合化療的效果對患者的生存期長短、癥狀輕重及生活質(zhì)量的高低具有重要意義。有文獻報道，聯(lián)合化療方式能夠提高轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期，常達6 個月[7]。雖然，化療對轉(zhuǎn)移性胃癌患者具有一定的效果，但總體預(yù)后效果仍然很差。近年來，隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展，治療腫瘤的分子靶向藥物應(yīng)運而生，曲妥珠單抗等藥物在臨床中應(yīng)用具有重要的意義。

2 人類表皮生長因子受體2

人類表皮生長因子受體2（HER-2）定位在人染色體17q21，分子質(zhì)量為185000。HER-2 是一種跨膜蛋白，在結(jié)構(gòu)上，與表皮生長因子受體（EGFR）相似，在胞質(zhì)區(qū)存在酪氨酸蛋白激酶活性，HER-2 的擴增和蛋白表達與腫瘤細胞的增殖、凋亡、黏附、侵襲、分化等有一定的關(guān)系[8]，在正常情況下，HER-2處在未被激活的狀態(tài)，當體內(nèi)或體外在受到一些因素刺激的情況下，HER-2 的結(jié)構(gòu)或者表達調(diào)控功能就會失去常態(tài)，進而被激活，基因擴增后，誘導(dǎo)胞膜蛋白的過表達，此外，還對胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進行調(diào)節(jié)，包括增生、分化和凋亡[9]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，HER-2在乳腺癌和胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而且，在肺癌、前列腺癌等多種腫瘤中也得到證實，其參與了腫瘤的發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移表達，因此成為研究靶向治療腫瘤的方向之一。雖然，受到方法學(xué)和樣本體積差異性的影響，在相關(guān)的研究中報道[10]HER-2 在胃癌中的表達率高，為6%～45%。

3 曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌的進展

曲妥珠單抗是人類表皮生長因子受體-2（HER-2）設(shè)計的人源化單克隆抗體，其通過拮抗HER-2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行傳遞，對細胞周期產(chǎn)生影響，對腫瘤血管的生長產(chǎn)生抑制作用，并且提高抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒性效應(yīng)，從而抑制腫瘤[11]。該藥在乳腺癌的治療中，已經(jīng)應(yīng)用10 多年。而近年來，在胃癌的研究中，HER-2 的表達和功能有了顯著進步。

臨床發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性胃癌患者多為HER-2 陽性，對于HER-2 陽性的定義，在Bang 等[12]的研究中，將其定義為FISH+或IHC（+++）。目前，對于曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌的大型臨床研究相對較少，僅在Bang 等[12]研究及一項基于德國患者的研究，納入的病例數(shù)＞100 例。我國對于曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌的研究，劉紅芳等[13]對某院就診的21例轉(zhuǎn)移性胃癌患者使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療4～6 個周期的效果進行分析，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2 陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療中效果顯著，患者生存期達到14.2 個月，相對危險度達到47.6%，而在Grávalos 等[14]針對西班牙無對照對象的Ⅱ期患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，晚期胃癌患者使用曲妥珠單抗與順鉑聯(lián)合治療，生存期長達12.9 個月，相對危險度32%，同樣證實HER-2 的陽性程度高，會延長患者的生存期，提高患者的生存率。

在Qiu 等[15]研究中，對349 例患者分組，A 組為HER-2 陽性，給予曲妥珠單抗聯(lián)合化療，B 組為HER-2 陽性，給予單純化療，C 組為HER-2 陰性，給予傳統(tǒng)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HER-2 陽性胃癌晚期患者的治療中，曲妥珠單抗效果顯著，對患者的預(yù)后具有重要意義，A、B 兩組比較存在統(tǒng)計學(xué)差異。在孫杰等[16]對Ⅱ期胃癌患者的治療效果觀察發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療在改善危險度上治療效果優(yōu)于單純的治療方式。

在Bang 等研究中，對24 個國家HER-2 陽性患者隨機分組，所有患者均為轉(zhuǎn)移性胃癌Ⅲ期，分別給予單純化療和曲妥珠單抗聯(lián)合化療，結(jié)果得出，曲妥珠單抗的聯(lián)合化療效果更佳，明顯優(yōu)于單純化療[12]。

對于曲妥珠單抗在乳腺癌的治療上安全性已經(jīng)明確，但關(guān)于其在轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的安全性還缺少相關(guān)研究。有臨床試驗表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療與單純化療治療比較，在發(fā)生的3～4 級毒副反應(yīng)上，不具有顯著差異，說明曲妥珠單抗安全性較高。而在Bang 等的研究中，發(fā)現(xiàn)在使用曲妥珠單抗治療后，會導(dǎo)致腹瀉、口腔炎癥、貧血、血小板減少和疲勞等不良反應(yīng)的增加[12]。

除安全性外，Bang 等[12]研究中分析了轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生命質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合治療在疾病、癥狀的特異性方面評分升高，而且，是在兩組患者疼痛程度相似、使用的止痛藥相似的情況下，說明在化療基礎(chǔ)上，曲妥珠單抗治療不會影響患者的生命質(zhì)量。在Hegewisch-Becker 等[17]研究中，也證實了轉(zhuǎn)移性胃癌患者在化療期間使用曲妥珠單抗不會影響健康，功能評分穩(wěn)定。

目前，我國癌癥疾病中的胃癌發(fā)病率和死亡率居高不下，而當前臨床中對于轉(zhuǎn)移性胃癌還無有效的治療方案，因此，尋找一種經(jīng)濟、有效的治療方案成為了醫(yī)學(xué)人員的研究方向。臨床中，曲妥珠單抗在乳腺癌的治療中已經(jīng)應(yīng)用了較長時間，已經(jīng)證實其聯(lián)合化療治療乳腺癌能夠改善HER-2 過表達的生存期，但在轉(zhuǎn)移性胃癌的應(yīng)用上，還處于初始階段。本研究對曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床效果進行綜述，但由于其作為HER-2 陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌治療的方案，缺少大型的臨床實驗，因此，需要開展更多的相關(guān)研究，為轉(zhuǎn)移性胃癌的合理用藥治療提供參考。