劉昱博 李非 陳曉彬

1 介紹

卵圓孔位于胚胎發(fā)育期心房間隔原發(fā)隔與繼發(fā)隔的交界處，它形成一個隧道樣結構，允許來自胎盤的含氧血流進入體循環(huán)。大多數(shù)人在出生后5～7個月，由于左心房壓力大于右心房，迫使原發(fā)隔的薄片壓在卵圓孔表面，進而與繼發(fā)隔粘連、融合形成房間隔，若未能融合，則形成卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）［1］。PFO是一種最常見的房間隔缺損，也是最常見的心原性右向左分流（right to left shunt，RLS）的原因，其發(fā)生率在人群約為27%，且PFO發(fā)生率隨著年齡的增長而逐漸減?。?-3］。

偏頭痛是最常見的致殘性疾病之一。在西方人群中，17.6%女性和6.1%男性患有偏頭痛［4］。中國人群偏頭痛患病率約為9.3%［5］。相比于正常人群，偏頭痛患者具有更高的自殺傾向，Radat等［6］研究發(fā)現(xiàn)9%的偏頭痛患者曾企圖自殺。而偏頭痛的發(fā)病機制尚未明確，也缺乏有效的治療手段。近年來，隨著研究的擴展與深入，越來越多的研究顯示在偏頭痛患者中，尤其是在有先兆的偏頭痛患者中，PFO更為常見。

早在1998年和1999年Del Sette等［7］和Anzola等［8］先后報道，相對于無先兆性偏頭痛（migraine without aura，MO），在先兆性偏頭痛（migraine with aura，MA）患者中，PFO有更高的陽性率，提示PFO可能與偏頭痛的發(fā)生機制以及先兆發(fā)生的機制有關。

2 PPFFOO的診斷

當考PFO時，影像學是一線診斷手段，包括經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）和經(jīng)顱多普勒超聲聲學造影（contrast transcranial doppler，cTCD）。一般認為cTCD為一線檢查手段，其敏感度要優(yōu)于TTE［9-10］，但cTCD的特異度相對較差，不能區(qū)分PFO、房間隔缺損、室間隔缺損及肺動靜脈畸形等其他的RLS情況。TTE是常用的檢查手段，它除了可以分辨PFO、房間隔缺損及室間隔缺損，還可以排除其他心原性栓塞

3 PPFFOO與偏頭痛的聯(lián)系

在1998年Del Sette等［7］率先報道MA患者中PFO的發(fā)生率高于對照組，對比了44例MA患者與50例無腦血管疾病、無偏頭痛的正常人PFO的發(fā)生率（41% 比 16%，RR 3.2，95%CI 1.4～7.2，P＜0.005）。1年后，Anzola等［8］再次報道MA患者中PFO陽性率高于MO患者及無偏頭痛對照組，其中MA組PFO陽性率為48%（54/113），MO組為23%（12/53），對照組為20%（5/25），但MO組患者與對照組PFO陽性率比較，差異無統(tǒng)計學意義。此后一系列研究顯示，PFO的陽性率在偏頭痛患者尤其是MA患者中高于非偏頭痛患者［14］。我國一項納入217例偏頭痛患者的對照研究［14］顯示：偏頭痛組的RLS陽性率為44.2%（96/217），其中23.5%（51/217）為大量RLS；對照組RLS陽性率為28%（28/100），其中5%（5/100）為大量RLS（P=0.006，P＜0.001）。這項研究顯示PFO不僅在MA患者中有更高的陽性率，在MO患者中也有相似的結果。對于MA組，RLS陽性率的可能性，如良性心臟腫瘤、Lambl’s贅生物［11］，因此當cTCD陽性時可以借助 TTE來進一步確認診斷。

在行TTE檢查前，通常用8 ml生理鹽水＋1 ml患者肘靜脈血＋1 ml空氣制備激活生理鹽水，另有研究表明4 ml維生素B6＋6 ml的碳酸氫鈉制備的對比劑具有更高的敏感度［12］。分別在患者靜息狀態(tài)下和行Valsalva動作時從肘靜脈注入激活生理鹽水，觀察右心微氣泡顯影后，左心微氣泡出現(xiàn)的時機及個數(shù)。其中微氣泡出現(xiàn)的時機至關重要，由于這種方法產(chǎn)生的微氣泡相對較大，氣泡并不能通過肺毛細血管床，因此若不存在RLS通道，微氣泡將不能在左心顯影。如果左心微氣泡在右心顯影3～5個心動周期之后再顯影，則可能存在肺動靜脈畸形［13］。理想情況下，對比劑應該從下肢靜脈（股靜脈）注入以防止歐式瓣（eustachian valve，EV）所造成的假陰性［9］。但實際門診中股靜脈注入對比劑并不方便，而通常采用肘靜脈注入。

對于心源性栓塞來源的檢測，TEE已被證明優(yōu)于TTE，TEE在57%的隱源性卒中患者中找到了可能的病因［11］。在TEE檢查中，探頭更接近于房間隔，這樣可以更好地直接顯示房間隔。若高度懷疑PFO，而TTE檢查結果又是陰性時，可以考慮行TEE檢查。但行TEE檢查時要考慮到TEE比TTE具有更強的侵入性，在檢查過程中要求患者行Valsalva動作存在一定的困難。為66.1%（39/59），其中37.3%（22/59）為大量RLS，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，P＜0.001）。對于MO組，RLS陽性率為36.1%（57/158），其中18.4%（29/158）為大量RLS，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，P=0.003）。而RLS中最常見的原因就是PFO，其在RLS中的比率可以高達95%［3］。值得一提的是，在MA患者中，PFO合并房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）的發(fā)生率顯著高于無偏頭痛患者（18.1% 比6.1%，OR 3.72，95%CI 1.86～7.44，P＜0.001）［15］。

不僅單獨的病例對照研究顯示PFO與偏頭痛有關，Meta分析和隨機對照試驗也有相似的結果［16-18］。一項運用Meta分析的定量系統(tǒng)回顧研究顯示，偏頭痛與PFO的關聯(lián)強度OR值為2.54（95%CI 2.01～3.08）［16］。同樣的，一項2015年納入了21項病例對照研究共5572例患者的Meta分析顯示，偏頭痛與PFO的關聯(lián)強度OR值為 2.46（95%CI 1.55～3.91，P=0.0001），其中MA與PFO的關聯(lián)強度OR值為3.36（95%CI 2.04～5.55，P＜0.00001），而MO與PFO的OR值為1.30（ 95%CI 0.85～1.99，P=0.220），差異無統(tǒng)計學意義［17］。MIST試驗納入的432例患者中有260例患者存在RLS（60.2%），其中具有中等大小以上PFO的有163例（37.7%）［18］。但亦有研究數(shù)據(jù)可以反駁這一結論。Garg等［19］的一項大型病例對照研究顯示PFO與偏頭痛之間不具有相關性，病例組與對照組之間（26.4% 比 25.7%，OR 1.04，95%CI 0.62～1.74，P=0.90）及MA與MO之間的PFO陽性率比較（26.8% 比 26.1%，OR 1.03，95%CI 0.48～2.21，P=0.93），差異均無統(tǒng)計學意義。在一篇2008年發(fā)表的橫斷面流行病學研究（NOMAS研究）中，Rundek等［20］評估了1101例無卒中史患者偏頭痛的發(fā)生率及PFO陽性率，研究表明在該樣本群體中偏頭痛患者PFO陽性率（26/178，14.6%）與無偏頭痛患者PFO陽性率（138/923，15.0%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.900）。2012年的一項分層Meta分析研究在NOMAS研究的基礎上得出PFO與偏頭痛不具有相關性（OR 1.0，95%CI 0.6～1.6）［21］。但NOMAS研究有幾個局限：首先，患者偏頭痛是通過患者自己匯報既往的癥狀及體征來診斷的，可能存在較大的回憶偏倚；其次，該樣本人群的年齡相對于總體偏頭痛患者年齡較大；最后，該研究PFO是通過TTE來診斷，而未采用cTCD或TEE等準確度更高的診斷手段［20］。

總的來說，大部分病例對照研究顯示PFO在偏頭痛患者中有較高的發(fā)生率，尤其是在MA患者中。但唯一一項基于人群的橫斷面研究（NOMAS研究）卻不支持這一結論。

4 PPFFOO造成偏頭痛可能的機制

如果PFO和偏頭痛之間的聯(lián)系是真實存在的，這或許能有助于闡明偏頭痛以及其先兆發(fā)生的機制?，F(xiàn)有的一種假設是，當患者肺動脈壓在運動或者緊張情緒下短暫升高時，右心房的壓力隨之升高，使得卵圓孔的原發(fā)隔與繼發(fā)隔分離，從而允許靜脈血進入動脈血中。如此一來，原本在肺循環(huán)代謝的靜脈微栓子、5-羥色胺和其他代謝物將繞過肺循環(huán)而直接進入體循環(huán)，刺激三叉神經(jīng)及腦血管從而產(chǎn)生偏頭痛［22］。在大鼠實驗模型中，從頸動脈注射微栓子可以導致大鼠皮質擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD）［23］。CSD也發(fā)生在卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血和其他腦損傷患者中，是目前MA發(fā)生的機制之一［24］。另研究表明腦白質病變、靜止性腦梗死與RLS有關［25-26］。

5-羥色胺一般通過肺循環(huán)的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）代謝。RLS可能會導致顱內5-羥色胺的濃度增高從而引起偏頭痛［22］。亦或者長期的RLS使得這些代謝物降低大腦對偏頭痛的閾值［18］。另有研究表明，相比于單獨服用阿司匹林，房間隔缺損和PFO封堵術后服用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林將減少MA的發(fā)作頻率及嚴重程度，這提示血小板可能在偏頭痛的發(fā)作中起到某種作用，因為血小板具有5-羥色胺存儲功能［27］。部分患者在封堵術后出現(xiàn)新的或是更加嚴重頻繁的視覺先兆，這可能是由從左心房封堵器表面形成的微栓子或附著性血栓中釋放出的血管活性物質所造成的［28］。

另一個可能的假設是PFO造成短暫低氧血癥，進而引起亞臨床腦梗死，從而導致偏頭痛的激發(fā)或降低其閾值。雖然即使PFO產(chǎn)生的分流很大，也很少會導致血氧飽和度下降，但分流大到足以引起血氧飽和度下降的PFO，也會導致MA的發(fā)生［29］。Naqvi等［30］報道了無肺動脈高壓時PFO的不同臨床表現(xiàn)，包括與RLS有關的靜息低氧和應激性低氧血癥。亦有研究表明鼻導管吸氧可以改善偏頭痛的癥狀［10］。盡管這些假設看似合理，但臨床上仍不清楚PFO和偏頭痛之間是否存在因果關系。

5 經(jīng)導管封堵PFOPFO治療偏頭痛

5. 1 經(jīng)導管封堵PFO的安全性及預后

Bridges等［31］在1992年首先描述經(jīng)導管封堵PFO的低風險性，之后隨著技術和設備可用性的提高，許多試驗都進一步證明了經(jīng)導管封堵術的安全性，在經(jīng)驗豐富的醫(yī)學中心嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率很低（＜5%），但心臟壓塞、心肌梗死、心律失常、卒中、血栓的可能性仍存在［32-36］。

Inglessis等［32］報道了連續(xù)800例行經(jīng)導管封堵PFO患者的預后。在該患者人群中，94%因隱源性卒中進行手術，2%因低氧血癥，3%因外周栓塞，2%因偏頭痛。其中794例（99%）患者成功封堵PFO，737例（92%）患者完成了有效的封堵。在手術后的30 d內，只有1例患者死于主動脈夾層合并心臟壓塞，另有4例患者經(jīng)歷了心臟壓塞；4例患者有封堵器血栓形成，其中1例需要進行手術干預；發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks，TIA）和深靜脈血栓形成的患者各有1例。而對于遠期預后，該研究指出，經(jīng)導管封堵PFO可以降低腦血管事件的復發(fā)率。在隨訪（42.7±33.4）個月后，腦血管事件（缺血性卒中或TIA）復發(fā)的累積發(fā)生率為0.79例/100人年，藥物治療腦血管事件復發(fā)的累積發(fā)生率為2.53例/100人年。在5年和10年的隨訪中，分別有96.7%和91.5%患者未再發(fā)缺血性腦血管事件［35］。

我國一項非隨機對照研究顯示，在125例因偏頭痛行經(jīng)導管封堵PDF的患者中，只有1例發(fā)生了心臟壓塞，其余患者并未發(fā)生如冠狀動脈空氣栓塞、封堵器血栓形成、心臟穿孔、感染性心內膜炎等嚴重并發(fā)癥。在術后1個月的隨訪中，只有輕微的不良反應：心悸18.0%、胸部不適4.9%、乏力3.3%、呼吸困難1.6%。并且在術后第6個月的隨訪檢查中，上述大部分患者癥狀消失［36］?？傮w來說，經(jīng)導管封堵PFO是一項安全可行的技術，具有反常栓塞風險的患者最有可能受益于這項手術［32］。

5. 2 PFOPFO封堵術治療偏頭痛

Wilmshurst等［28］在2000年發(fā)表了一項關于經(jīng)導管封堵PFO減輕偏頭痛癥狀的報道。這項研究納入了37例患者，其中32例為PFO患者，5例為房間隔缺損患者。有21例患者患有偏頭痛（5例MO患者，16例MA患者）。37例患者經(jīng)導管封堵PFO，所有的封堵術都不是因為偏頭痛的癥狀而進行的，也沒有患者有理由認為手術會影響偏頭痛癥狀。但在術后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，在術后的前幾天，30%（11例）患者出現(xiàn)了新的或更加頻繁的視覺先兆，但這些癥狀在接下來的幾周內慢慢緩解。在術后長期的隨訪過程中，7例MA患者和3例MO患者偏頭痛癥狀完全消失，其他8例患者偏頭痛癥狀有不同程度的緩解，只有3例患者（2例MO患者，1例MA患者）癥狀沒有變化。這項研究提示可能有一組患有嚴重偏頭痛合并大量RLS的患者，可以通過經(jīng)導管封堵術減輕甚至消除偏頭痛癥狀。

隨后大量試驗研究了經(jīng)導管封堵PFO治療偏頭痛的效果。Kimmelstiel等［37］用偏頭痛殘疾程度評估問卷（MIDAS）評估患者偏頭痛發(fā)作嚴重程度、頻率及對生活質量的影響。他們發(fā)現(xiàn)83%封堵術組患者偏頭痛發(fā)作頻率減少，而對照組和非手術組只有10%和0（P＜0.0001），偏頭痛的嚴重程度和MIDAS評分也較另兩組下降。另一項對偏頭痛、PFO和亞臨床腦損傷患者經(jīng)導管封堵PFO治療與藥物治療效果對比的研究發(fā)現(xiàn)，封堵術組在偏頭痛發(fā)作總次數(shù)、偏頭痛完全緩解率、減少50%以上發(fā)作次數(shù)等指標上，相對于藥物治療組均有更好的效果［38］。

大部分研究表明，MA患者經(jīng)導管封堵PFO獲益要大于MO患者。Kanwar等［39］在分析了20篇研究后得出結論，MA患者中，經(jīng)導管封堵術后偏頭痛完全緩解率為0.54（95%CI 0.43～ 0.65），而MO患者完全緩解率只有0.39（95%CI 0.29～0.51）。另一項納入8項研究共546例患者的Meta分析表明，封堵術后81%MA患者癥狀有明顯好轉，而MO患者明顯好轉率為63%，兩者差異有統(tǒng)計學意義（P=0.03）［40］。

值得注意的是，現(xiàn)有的大部分研究都是非隨機、非盲的研究，而大量的臨床試驗表明偏頭痛的治療存在很大的安慰劑效應，可以高達6%～47%。納入了98項研究的Meta分析表明偏頭痛的平均安慰劑效應為29%［41］。減少這一偏倚的有效方法即采用完全隨機對照試驗，而第一項前瞻性、雙盲、多中心、隨機對照試驗（MIST試驗）的結果卻未能達到預期的療效終點［18］。MIST試驗最后納入了163例患者，隨機分成封堵術組（74例）與對照組（73例），該試驗的主要療效終點是術后90～180 d偏頭痛癥狀完全緩解。最終兩組各有3例患者達到主要療效終點，差異無統(tǒng)計學意義；次要療效終點也未能達成預期。但在探索性分析中，除外2個異常的離群值后，封堵術組患者總的偏頭痛天數(shù)少于對照組（P=0.027）。MIST試驗存在幾個不足之處：（1）MIST試驗中卒中史及減壓病史患者被排除在外，而觀察性研究所納入的患者通常有卒中史或減壓病的患者；（2）MIST試驗的患者是因嚴重頻發(fā)的難治性偏頭痛而進行經(jīng)導管封堵術，而之前的觀察性研究中封堵的主要原因并不是偏頭痛；（3）MIST試驗設計的主要療效終點是不切合實際的，即使是設計最好的預防性藥物研究，其有效率也只有50%；（4）選擇術后3～6個月評估手術療效，其結果可能會受到氯吡格雷的干擾［18］。

PRIMA試驗［33］是另一項隨機對照試驗，原計劃招募封堵術組與對照組各72例患者，但受試患者招募因為進程緩慢而提前結束，最終受試者被隨機分為封堵術組52例，對照組54例。PRIMA試驗顯示，術后12個月的隨訪，封堵術組偏頭痛平均每月發(fā)作減少天數(shù)大于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（2.9 d比1.7 d，P=0.17），封堵術組偏頭痛發(fā)作次數(shù)的減少大于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（-2.1次比 -1.3次，P=0.097）。但在大于50%偏頭痛癥狀的緩解率上，封堵術組顯著高于對照組（38%比15%，P=0.0189）。值得注意的是，在該研究當中有MA的發(fā)作和先兆的天數(shù)，封堵術組均顯著低于對照組（P=0.0003，P=0.0141）。但PRIMA試驗存在12%的術后殘余分流，這一點將有利于對照組的結果。

第三項隨機對照試驗是PREMIUM試驗［10］。同樣的，PREMIUM試驗也未能達到其預先設置的主要療效終點，封堵術組和對照組有效率相似（38%比32%，P=0.3） 。但在偏頭痛發(fā)作每月減少天數(shù)上，封堵術組高于對照組（-3.4天/月 比-2.0天/月，P=0.025）。封堵術組的完全緩解率也顯著高于對照組（8.5%比1%，P=0.01）。雖然PREMIUM試驗未能達到主要療效終點，但該試驗的研究者對試驗數(shù)據(jù)進行了二次分組分析發(fā)現(xiàn)：在MA患者中，封堵術組（19/39）和對照組（9/40）的有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015）；完全緩解率封堵術組（6/39）也高于對照組（1/40），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04）。

大量的觀察性研究表明偏頭痛與PFO之間存在某種聯(lián)系，雖然三項隨機對照試驗均未能到達其主要療效終點，但都顯示經(jīng)導管封堵PFO能減少MA患者偏頭痛發(fā)生的天數(shù)。這些試驗為未來進行評估經(jīng)導管封堵PFO對MA患者的療效，探索偏頭痛及其先兆產(chǎn)生的原因提供了新的方向。