姜世聞

作者單位：102206 北京，中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心

檢出結(jié)核病病原菌是結(jié)核病診斷、治療及預(yù)防控制過程中非常重要的措施。結(jié)核病病原學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)傳染源的最主要手段，是確診結(jié)核病和選擇治療方案的主要依據(jù)，也是考核療效、評價防治效果的可靠標(biāo)準(zhǔn)[1]。2017年我國發(fā)布的結(jié)核病分類和肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出病原學(xué)診斷的概念，并提出新的分類和新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。結(jié)核病病原學(xué)檢查工作也是國家結(jié)核病防治規(guī)劃的重要組成部分，在結(jié)核病防治工作中起著非常重要的作用。

病原學(xué)檢出的現(xiàn)況及要求

一、病原學(xué)診斷的現(xiàn)況

世界衛(wèi)生組織在2018年全球結(jié)核病報告中指出：全球2017年新發(fā)患者為1000萬例，我國為88.9萬例。全球肺結(jié)核患者細菌學(xué)陽性的比率，2015年和2016年均為57%，2017年為56%[4-6]。我國肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率2015年為30.6%，2016年為31.4%，2017年為32.5%[7-9]?？梢姡覈谓Y(jié)核患者病原學(xué)陽性率明顯低于全球的平均水平。

二、病原學(xué)診斷的要求

世界衛(wèi)生組織在消除結(jié)核病策略中，強調(diào)病原學(xué)診斷的重要性及早期診斷的必要性，以減少重癥結(jié)核病的發(fā)生。同時也提出，新的診斷工具的發(fā)展，給結(jié)核病患者的診斷帶來了新的契機[10]。我國《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》同樣強調(diào)病原學(xué)檢查的重要性，將其列為重要工作指標(biāo)，即肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率達到50%以上，要求定點醫(yī)療機構(gòu)要具備結(jié)核病痰涂片檢測、痰培養(yǎng)檢測及結(jié)核病分子生物學(xué)診斷能力[11]。因此，提高我國肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性檢出率是一項非常重要的議題。

肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性檢出率低的影響因素

影響肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性檢出率的因素較多，包括：新檢測技術(shù)的應(yīng)用、初診患者的痰檢率、痰標(biāo)本質(zhì)量、實驗室操作水平和病原學(xué)陰性患者的診斷準(zhǔn)確性等。

一、檢測手段落后

我國縣(區(qū))級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)主要是采用傳統(tǒng)的痰涂片方法檢測結(jié)核分枝桿菌。大部分縣(區(qū))還沒有開展培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測工作。2016年全國涂陰培陽患者占登記活動性肺結(jié)核患者的0.57%[8]，2017年略有提高，也僅為3.12%[9]。目前，國內(nèi)尚無分子生物學(xué)檢測結(jié)果的統(tǒng)計。由于縣(區(qū))級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)很少開展分子生物學(xué)篩查，因此，僅分子生物學(xué)檢測陽性的比例較僅培養(yǎng)陽性的比例可能還要低。

二、初診查痰率較低，痰標(biāo)本質(zhì)量較差

1. 初診患者查痰率較低：我國2016年和2017年初診患者的查痰率分別為84.3%和87.3%，近1/3的省份低于85%[8-9]。初診患者查痰率低必然會導(dǎo)致陽性檢出數(shù)量的減少，使得病原學(xué)陽性檢出率較低。

2. 痰標(biāo)本質(zhì)量差：痰標(biāo)本質(zhì)量是影響病原學(xué)陽性檢出率的重要因素。研究表明，我國有的地區(qū)送檢痰標(biāo)本中唾液痰標(biāo)本占20%～40%[12-14]。唾液痰標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌的檢出率僅為0.6%～5%[12-14]。痰標(biāo)本質(zhì)量差必然會影響病原學(xué)陽性檢出率，故需要特別重視提高留取痰標(biāo)本的質(zhì)量。

三、操作不夠規(guī)范

實驗室痰涂片操作不規(guī)范，也是影響涂陽患者檢出率的因素之一。研究顯示，我國有些地區(qū)痰涂片的厚薄、面積、染色質(zhì)量(雜質(zhì)過多或著色過淺)等達不到要求，鏡檢閱片水平(假陰性或假陽性)等均存在問題[15-17]。這些問題均會影響涂陽患者檢出率，需要規(guī)范和改善。

四、涂陰肺結(jié)核患者診斷不規(guī)范

涂陰肺結(jié)核患者的過診將直接影響肺結(jié)核患者的陽性檢出率。研究提示，我國已經(jīng)登記的涂片陰性活動性肺結(jié)核患者中，經(jīng)專家組復(fù)核診斷，有21.2%的患者為過診[18]。國外研究結(jié)果與其相似，F(xiàn)rieden[19]研究顯示全球平均過診率也高達21.5%。過診的患者是非活動性肺結(jié)核，這些患者都是不需要治療的。如果能夠規(guī)范涂陰活動性肺結(jié)核患者的診斷，降低過診率，就會提高病原學(xué)陽性患者的比例。

盡快采取行動提高病原學(xué)陽性率

及時、準(zhǔn)確地診斷并給予規(guī)范的治療是有效控制結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施。目前，有多種肺結(jié)核的病原學(xué)診斷方法，包括痰涂片、痰培養(yǎng)、分子生物學(xué)檢測和病理學(xué)檢查，等等。近年來研究顯示，涂片陽性率可達35%左右，培養(yǎng)陽性率可達40%～45%，分子生物學(xué)陽性檢出率可達50%以上[20]。以臨床診斷結(jié)果為參照標(biāo)準(zhǔn)，涂片鏡檢、固體培養(yǎng)和GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)核分枝桿菌的敏感度分別為25.68%、51.44%和58.82%[21]。因此，廣泛推行新的分子生物學(xué)檢測，可使結(jié)核病及其耐藥性得到早期和準(zhǔn)確診斷；還可有助于開展早期治療，減少疾病傳播，降低病死率，并防止疾病導(dǎo)致的不良后遺癥。推行新的分子生物學(xué)檢測技術(shù)將需要改變診斷流程，需要籌集更多的人力和財政資源；要對各級人員開展培訓(xùn)，規(guī)范操作并提高水平；以便提高病原學(xué)陽性檢出率。

一、優(yōu)化篩查流程

世界衛(wèi)生組織將“疑似結(jié)核病進行快速診斷檢查的比例”列入消除結(jié)核病策略的監(jiān)測指標(biāo)[10]，我國將“具備開展結(jié)核病分子生物學(xué)診斷的能力”列入《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》[11]。目前，我國已有60%的縣(區(qū))具備結(jié)核病分子生物學(xué)檢測能力，有84%的縣(區(qū))具備有痰培養(yǎng)能力。因此，要充分利用現(xiàn)有的條件，優(yōu)化肺結(jié)核患者篩查和診斷流程，充分發(fā)揮新技術(shù)的作用，提高病原學(xué)陽性檢出率。具備分子生物學(xué)檢測條件的縣(區(qū))級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)，應(yīng)對疑似肺結(jié)核患者進行痰涂片檢查和分子生物學(xué)免費檢測。如果用于免費診療的費用不足，至少應(yīng)對痰涂片陰性肺結(jié)核患者及疑似患者進行免費分子生物學(xué)檢測。不具備分子生物學(xué)檢測條件但具備痰培養(yǎng)條件的縣(區(qū))級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)，應(yīng)對疑似肺結(jié)核患者進行痰涂片和痰培養(yǎng)的免費檢查。如果用于免費診療的費用不足，至少應(yīng)對涂片陰性肺結(jié)核患者及疑似患者進行免費痰培養(yǎng)檢查。不具備痰培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測條件的縣(區(qū))級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)要對肺結(jié)核可疑癥狀者進行痰涂片檢查。

二、增加經(jīng)費投入

如果要達到50%的病原學(xué)陽性檢出率，必須要增加分子生物學(xué)檢測設(shè)備和檢測試劑的經(jīng)費投入，實施免費檢查。國家和省級都要加大對檢測設(shè)備和試劑的經(jīng)費投入力度，給縣(區(qū))級結(jié)核病實驗室裝備分子生物學(xué)檢測設(shè)備，并能保證常規(guī)開展工作。省級要統(tǒng)一購買試劑，保證試劑的質(zhì)量，降低采購的價格，滿足縣(區(qū))級常規(guī)檢測的要求。國家要特別關(guān)注對中西部地區(qū)的設(shè)備和試劑的經(jīng)費投入。對于免費提供分子生物學(xué)檢測試劑的地區(qū)，在做經(jīng)費預(yù)算時，要考慮對實驗室操作人員提供一定數(shù)量的勞務(wù)補貼經(jīng)費。

三、 更新檢測設(shè)備

按照國家的要求，縣(區(qū))級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)要配備分子生物學(xué)檢測設(shè)備，并能開展分子生物學(xué)檢測，提高病原學(xué)檢測水平。目前，分子生物學(xué)檢測設(shè)備包括兩種：分子生物學(xué)核酸耐藥檢測設(shè)備和分子生物學(xué)核酸檢測設(shè)備。有條件的地區(qū)最好裝備分子生物學(xué)核酸耐藥檢測設(shè)備，這樣既可以檢測到結(jié)核分枝桿菌又能確定是否耐藥，還能排除非結(jié)核分枝桿菌病。

四、提高留取痰標(biāo)本的質(zhì)量和規(guī)范實驗室操作

要提高初診患者查痰率，并提高收集痰標(biāo)本的質(zhì)量。臨床醫(yī)護人員應(yīng)當(dāng)向患者交代查痰的重要性和正確留取痰標(biāo)本的方法，確保受檢者掌握正確的咳痰方法，盡可能留取受檢患者從肺部深處咳出的黏液痰。臨床醫(yī)護人員應(yīng)及時對標(biāo)本的質(zhì)量進行把關(guān)，對不符合檢驗要求的痰標(biāo)本，應(yīng)當(dāng)要求受檢者重新留取。

要開展規(guī)范化操作的培訓(xùn)與指導(dǎo)。參照《結(jié)核病實驗室檢驗規(guī)程》[22]進行標(biāo)準(zhǔn)化的操作。要提高和強化實驗室操作人員的技術(shù)水平，開展有效的培訓(xùn)工作，除講授理論和操作規(guī)范之外，要側(cè)重實際操作的培訓(xùn)，并進行現(xiàn)場考核?？己瞬煌ㄟ^者，要對其進行現(xiàn)場指導(dǎo)，使其達到規(guī)范操作的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)場督導(dǎo)或指導(dǎo)時，要現(xiàn)場觀察實驗室人員的操作流程，對于存在操作流程不規(guī)范的問題，進行現(xiàn)場培訓(xùn)予以糾正，從而提高檢驗人員的實際操作能力。

五、質(zhì)量控制

要加強結(jié)核病實驗室的全面質(zhì)量控制，特別要側(cè)重于對留取痰標(biāo)本質(zhì)量的評價。通過實驗室的質(zhì)量控制，對初診患者的痰標(biāo)本質(zhì)量做出評價。也要對涂片制作過程進行質(zhì)量控制，以及對涂片薄厚、大小及染色情況進行評價。對于痰標(biāo)本質(zhì)量較差、標(biāo)本制作過程不規(guī)范的縣(區(qū))實驗室，要追蹤收集痰標(biāo)本質(zhì)量和制作過程不規(guī)范的改善情況，提高留取的痰標(biāo)本質(zhì)量和規(guī)范操作水平，以提高病原學(xué)陽性檢出率。

六、規(guī)范涂陰診斷

要提高初診患者的查痰率和查痰質(zhì)量，盡量減少病原學(xué)陰性和過診患者數(shù)量。要充分發(fā)揮病原學(xué)陰性患者診斷小組的作用，病原學(xué)陰性患者必須通過診斷小組定診，從而有效提高病原學(xué)陰性患者的診斷水平。對于疑似病原學(xué)陰性的患者，要先行抗感染藥物治療，治療效果不好的患者再考慮結(jié)核病的診斷。通過規(guī)范的診斷流程，最大限度地減少過診患者數(shù)量。要通過各種方法進行結(jié)核病鑒別診斷，最大限度減少誤診患者數(shù)量。

通過使用分子生物學(xué)檢測技術(shù)優(yōu)化肺結(jié)核患者的篩查和診斷流程，規(guī)范實驗室操作規(guī)程，提高病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者的診斷水平，減少過診和誤診患者，有望提高我國肺結(jié)核患者的病原學(xué)陽性檢出率，為精準(zhǔn)開展肺結(jié)核患者的診斷和治療，控制結(jié)核病疫情做出貢獻。