鄭剛

300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

阿司匹林能夠阻止血小板粘集形成阻塞，因此可以預(yù)防心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)。早期全球200多項(xiàng)臨床研究提示，阿司匹林對(duì)CVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防均有顯著療效，是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的藥物之一[1]。在2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上，哈佛大學(xué)和牛津大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)分別報(bào)告的兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果卻顯示，對(duì)于CVD中等危險(xiǎn)的中老年人和糖尿病患者，用阿司匹林預(yù)防CVD發(fā)生，基本沒有益處[2]。糖尿病是冠心病的等危癥，糖尿病患者使用阿司匹林作為CVD預(yù)防應(yīng)視為二級(jí)預(yù)防而非一級(jí)預(yù)防，應(yīng)該是沒有爭議的。為什么沒有出現(xiàn)早期糖尿病患者使用阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防獲益的證據(jù)？為什么糖尿病患者長期的低劑量阿司匹林治療與CVD事件發(fā)生率降低并不相關(guān)，但與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加相關(guān)？本文回顧最新發(fā)表的有關(guān)阿司匹林預(yù)防CVD指南，可能對(duì)上述問題的解答有一定的幫助。

1 中美有關(guān)阿司匹林指南的簡介

由于根據(jù)各國獲取的臨床證據(jù)制定本國的臨床指南，各國所制定的指南有所不同。即便是根據(jù)相同的臨床證據(jù)，各國根據(jù)不同的國情，最終制定的指南也會(huì)存在差異[3]。為了充分了解阿司匹林預(yù)防CVD指南，應(yīng)全面回顧近年發(fā)表的中美相關(guān)指南的內(nèi)容。

1.1 2018年美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)

美國糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)更新并頒布了2018年糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)?；谧钚卵芯孔C據(jù)，新指南對(duì)糖尿病患者的綜合管理策略進(jìn)行了更新，其中關(guān)于阿司匹林預(yù)防CVD方面的主要內(nèi)容總結(jié)如下[3]：

合并CVD的糖尿病患者，推薦應(yīng)用阿司匹林(75～162 mg/d)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。年齡≥50歲并伴至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素(早發(fā)CVD家族史、高血壓、血脂異常、吸煙、蛋白尿)的糖尿病患者CVD風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，若不伴出血高危因素應(yīng)考慮接受阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。CVD風(fēng)險(xiǎn)無明顯增加的患者不推薦阿司匹林治療。伴有多種其他CVD危險(xiǎn)因素但年齡<50歲的患者，需根據(jù)患者具體情況決定是否予以阿司匹林治療。

在糖尿病患者使用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防方面，新版指南仍然延續(xù)了上一版指南的觀點(diǎn)。雖然近年來一些研究結(jié)論質(zhì)疑阿司匹林在糖尿病患者心血管事件一級(jí)預(yù)防中的地位，但對(duì)于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增高的糖尿病患者，應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防利大于弊。對(duì)于不合并CVD的糖尿病患者，是否應(yīng)用阿司匹林的主要依據(jù)在于CVD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。新指南推薦CVD高危的糖尿病患者接受阿司匹林一級(jí)預(yù)防，而對(duì)于低危糖尿病患者則不予主張。

1.2 2017年中國2型糖尿病防治指南

2017年中國2型糖尿病防治指南關(guān)于阿司匹林預(yù)防CVD方面的主要內(nèi)容總結(jié)如下[4]：

合并CVD的糖尿病患者，推薦應(yīng)用阿司匹林(75～162 mg/d)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。對(duì)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的推薦：年齡(男性和女性)≥50歲，并有至少另外1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素(早發(fā)CVD家族史、高血壓、血脂異常、吸煙、慢性腎病/蛋白尿)，且無出血高風(fēng)險(xiǎn)。中?；颊?非老年患者伴1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素，或老年患者不伴危險(xiǎn)因素)是否應(yīng)用需要臨床具體判斷?；颊呤欠裨敢忾L期應(yīng)用阿司匹林也應(yīng)當(dāng)考慮。年齡≥80歲或<30歲的人群和無癥狀的外周動(dòng)脈粥樣硬化(狹窄程度<50%)人群，目前證據(jù)尚不足以做出一級(jí)預(yù)防推薦，需個(gè)體化評(píng)估。阿司匹林不推薦在CVD低?；颊?如年齡<50歲的男性和女性，糖尿病不伴有主要CVD危險(xiǎn)因素)中應(yīng)用，因?yàn)槠溆邢瞢@益可能會(huì)被出血風(fēng)險(xiǎn)抵消。

2017年中國2型糖尿病防治指南與2018年ADA指南相似，均推薦合并CVD的糖尿病患者使用阿司匹林進(jìn)行CVD的二級(jí)預(yù)防。從目前中美兩國糖尿病管理指南看，對(duì)阿司匹林二級(jí)預(yù)防已形成共識(shí)。對(duì)于年齡≥50歲的CVD高危患者推薦接受阿司匹林一級(jí)預(yù)防，不主張年齡≥80歲或<30歲的低?；颊呓邮馨⑺酒チ忠患?jí)預(yù)防。CVD高危糖尿病患者或合并CVD的糖尿病患者應(yīng)接受阿司匹林進(jìn)行一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，不能因近期發(fā)表的幾項(xiàng)不利于阿司匹林預(yù)防CVD的研究結(jié)果就終斷了阿司匹林治療。

2 不贊成糖尿病患者使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防的證據(jù)

自100多年前人類合成阿司匹林以來，其已從最早的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥發(fā)展成有效防治CVD的基本治療藥物。因?yàn)榘⑺酒チ肿鳛轭A(yù)防策略具有潛在的獲益和危險(xiǎn)并存，所以近年人們對(duì)阿司匹林一級(jí)預(yù)防提出了不同的看法和意見[5]。

ASCEND研究是關(guān)于阿司匹林在糖尿病CVD一級(jí)預(yù)防中應(yīng)用的最大研究，是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照析因設(shè)計(jì)研究，共納入了15 480例年齡≥40歲并且在基線時(shí)無CVD證據(jù)的糖尿病患者?；颊唠S機(jī)分配每日100 mg腸溶阿司匹林或安慰劑。研究結(jié)果顯示，出血風(fēng)險(xiǎn)隨著患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的增加而增加，譬如在高風(fēng)險(xiǎn)人群(5年風(fēng)險(xiǎn)>10%)阿司匹林在每5 000人中可以減少11人的心血管事件，但卻增加10人的嚴(yán)重出血。該研究提示，對(duì)年齡≥40歲并且在基線時(shí)無CVD證據(jù)的糖尿病患者，沒有證據(jù)表明低劑量阿司匹林能降低嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)。然而，即使在CVD高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，嚴(yán)重心血管事件的絕對(duì)降低率與主要出血風(fēng)險(xiǎn)升高相似[6]。

糖尿病患者具有較高的血小板活性和血小板聚集能力，因此具有較高動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病危險(xiǎn)。為了驗(yàn)證這種猜測，Bonaventura等[7]檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血小板活性并不高，也沒有出現(xiàn)血小板粘附、激活和聚集過高的現(xiàn)象。并推測可能是糖尿病患者其他的代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。此外，阿司匹林抵抗也可能是糖尿病患者阿司匹林一級(jí)預(yù)防效果欠佳的另一個(gè)重要原因。從近期獲得的臨床證據(jù)看，糖尿病患者使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防獲得的不是凈獲益。但是，對(duì)于CVD危險(xiǎn)較高但并無胃腸道出血危險(xiǎn)的糖尿病患者，各國指南仍然推薦阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防。

JPAD試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)開放標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照試驗(yàn)，入選2 539例日本糖尿病且無CVD的患者，使用低劑量阿司匹林進(jìn)行CVD一級(jí)預(yù)防。平均隨訪10.3年發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林不降低CVD事件危險(xiǎn)(HR=1.14)。多變量COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型在校對(duì)年齡、性別、血糖控制、腎功能、吸煙、高血壓和血脂紊亂后，結(jié)果也相似(HR=1.04)。對(duì)每個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層分析也未發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P>0.05)，意向敏感性分析結(jié)果也相同(HR=1.01)。阿司匹林組的胃腸道出血顯著增加(P=0.03)，但顯著出血性卒中發(fā)生率無顯著性差異[8]。Kokoska等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，入選了6項(xiàng)研究、涉及10 117例糖尿病且無CVD使用低劑量阿司匹林患者。隨訪10.1年發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，阿司匹林組未降低全因死亡率(HR=0.93)和動(dòng)脈粥樣硬化事件的危險(xiǎn)。阿司匹林使出血(OR=2.53)、胃腸道出血(OR=2.14)危險(xiǎn)增加，但沒有增加出血性卒中危險(xiǎn)。

3 引發(fā)糖尿病患者使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防爭議的原因

阿司匹林是藥物研發(fā)史上預(yù)防CVD最廣泛的一種藥物，并且進(jìn)行了大量的多中心、設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)價(jià)阿司匹林對(duì)無CVD的糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的價(jià)值，但到目前為止，阿司匹林對(duì)糖尿病無CVD患者的一級(jí)預(yù)防效果仍不清楚[10]。早期阿司匹林試驗(yàn)入選了大量低危的參試者，觀察指標(biāo)主要集中在心肌梗死和卒中，結(jié)果提示阿司匹林可顯著降低男性心肌梗死和女性卒中的危險(xiǎn)[11]。近期的研究集中在老年、使用對(duì)心血管獲益并且有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物較多、心血管危險(xiǎn)分層較高的人群，觀察指標(biāo)也更廣泛。然而，結(jié)果卻未發(fā)現(xiàn)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的獲益，爭議的出現(xiàn)又促發(fā)新的有關(guān)阿司匹林的試驗(yàn)[12]。

另一個(gè)可能的原因是與早期研究不同，近年研究中糖尿病患者所接受的降糖藥物大多數(shù)是對(duì)心血管有益的藥物，如二甲雙胍、過氧化物酶體增殖物活化受體γ受體激動(dòng)劑吡格列酮、二肽基肽酶4抑制劑、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。而早期的研究大多使用對(duì)心血管無益的藥物，如磺脲類等。此外，糖尿病患者充分接受有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的預(yù)防CVD藥物，如他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑和β受體阻滯劑，所以采用阿司匹林預(yù)防糖尿病患者CVD的效果就不會(huì)像早期研究那樣明顯[13]。

第三個(gè)原因，低劑量阿司匹林不能降低糖尿病患者CVD危險(xiǎn)可能與阿司匹林藥物動(dòng)力學(xué)和糖尿病患者相關(guān)的血小板異常相關(guān)。因阿司匹林作用比較短(半衰期大約為15～20 min)，每天1次的阿司匹林不能充分和完全滅活血小板活性。新生的血小板進(jìn)入循環(huán)中被激活，減弱了阿司匹林對(duì)糖尿病患者的抗血小板作用。與健康人相比，糖尿病患者的血小板更活躍、代謝更快，每天1次的阿司匹林短時(shí)間對(duì)糖尿病患者血小板的抑制不足以減少CVD危險(xiǎn)。未來應(yīng)探索糖尿病患者每天2次使用阿司匹林或與氯吡咯雷聯(lián)合使用、使用新型緩釋(24 h緩釋)阿司匹林制劑的可能[14]。

4 支持糖尿病患者使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防的證據(jù)

Amirsadri等[15]對(duì)伊朗有心血管危險(xiǎn)因素的男性患者使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防心肌梗死進(jìn)行了評(píng)價(jià)，采用Markov模型計(jì)數(shù)使用阿司匹林預(yù)防心肌梗死每獲得一個(gè)校正質(zhì)量生命年(quality-adjusted life years，QALY)的效價(jià)比(incremental cost-effectiveness ratios，ICERs)最合理。除外其他因素，采用阿司匹林預(yù)防心肌梗死每獲得一個(gè)QALY的ICERs僅為782美元。該研究提示，采用阿司匹林進(jìn)行心肌梗死預(yù)防效價(jià)比最高。

Karmali等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)CVD預(yù)防藥物使用的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，比較了阿司匹林對(duì)致死性和非致死性CVD一級(jí)預(yù)防的有效性和安全性。結(jié)果顯示，在入選的15項(xiàng)采用阿司匹林一級(jí)預(yù)防CVD的試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，阿司匹林可降低10%發(fā)生CVD事件的危險(xiǎn)(HR=0.90)。但是，阿司匹林有增加出血的危險(xiǎn)(HR=1.54)。該研究支持用阿司匹林進(jìn)行CVD一級(jí)預(yù)防。Dehmer等[17]進(jìn)行了有關(guān)阿司匹林對(duì)無癥狀的高血壓、高膽固醇血癥一級(jí)預(yù)防獲益和效價(jià)比的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用阿司匹林作為美國成年人CVD一級(jí)預(yù)防的費(fèi)用遠(yuǎn)低于對(duì)高血壓和高膽固醇血癥篩查和治療的費(fèi)用。每獲得一個(gè)QALY，阿司匹林、高血壓和高膽固醇血癥篩查及治療費(fèi)用分別為2 200、15 600和14 300美元，每人采用阿司匹林一級(jí)預(yù)防節(jié)省了31美元。該研究結(jié)果提示，采用阿司匹林進(jìn)行CVD一級(jí)預(yù)防效價(jià)比最高。

JPAD2隊(duì)列研究是觀察參加JPAD試驗(yàn)人群中尿白蛋白陰性的糖尿病患者使用低劑量阿司匹林一級(jí)預(yù)防作用。平均隨訪8.5年后，意向分析顯示低劑量阿司匹林不增加尿白蛋白發(fā)生率(HR=1.17)；治療分析也顯示了相同結(jié)果。多變量分析顯示，老年、肌酐升高、糖化血紅蛋白升高、高血壓患者的尿白蛋白水平升高，而低劑量阿司匹林不增加蛋白尿危險(xiǎn)，也不影響糖尿病患者的腎小球?yàn)V過率[18]。Kunutsor等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)阿司匹林對(duì)糖尿病患者一級(jí)預(yù)防心血管和全因死亡事件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的更新薈萃分析，共入選10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，阿司匹林可顯著降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.90)。特定亞組分析提示，基線CVD危險(xiǎn)對(duì)阿司匹林一級(jí)預(yù)防主要心血管事件有影響。使用阿司匹林在5年以上，可顯著降低心肌梗死危險(xiǎn)。阿司匹林劑量和使用時(shí)間對(duì)卒中一級(jí)預(yù)防有顯著作用，阿司匹林可增加出血的危險(xiǎn)，但無顯著性差異。更新的證據(jù)支持糖尿病患者使用低劑量阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。

5 小結(jié)

糖尿病是CVD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，也是心血管事件初發(fā)和復(fù)發(fā)的一個(gè)直接原因。糖尿病患者死亡的主要原因是CVD，因此為了降低糖尿病患者的死亡率，中美糖尿病管理指南均推薦采用阿司匹林對(duì)高危的糖尿病患者進(jìn)行CVD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。從目前獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看，對(duì)糖尿病患者采用阿司匹林進(jìn)行CVD的二級(jí)預(yù)防基本沒有爭議，只是對(duì)阿司匹林的一級(jí)預(yù)防提出了質(zhì)疑?，F(xiàn)有阿司匹林一級(jí)預(yù)防指南和共識(shí)的推薦各不相同，這為醫(yī)生選擇獲益群體增加了困難。但可以明確的是，大多數(shù)指南不推薦年齡≥80歲或<30歲的低?；颊呓邮馨⑺酒チ诌M(jìn)行一級(jí)預(yù)防。對(duì)糖尿病CVD高危患者在使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)引起注意的是，目前我國的糖尿病高危患者是使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防不足而非使用阿司匹林過量。

利益沖突：無