楊松 嚴曉峰

結(jié)節(jié)性紅斑(erythema nodosum，EN)是皮膚科患者一種常見體征，一般認為與感染、藥物和其他疾病等有關(guān)。部分結(jié)核病(tuberculosis，TB)患者可表現(xiàn)有結(jié)節(jié)性紅斑[1-2]，結(jié)節(jié)性紅斑與結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的相關(guān)性早在20世紀初期就引起討論。有報道表明大約20%～30%的結(jié)節(jié)性紅斑與結(jié)核病相關(guān)[3-4]。有人認為結(jié)核病出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑的可能性高達100%[5]。筆者通過文獻復(fù)習，了解并闡述結(jié)節(jié)性紅斑的概念、流行病學特點、發(fā)病機制，以及結(jié)節(jié)性紅斑對潛伏性結(jié)核感染和活動性結(jié)核病的臨床診斷意義，為提高臨床醫(yī)師診治水平提供參考。

一、結(jié)節(jié)性紅斑概述

在結(jié)核病疫情低流行地區(qū)，MTB感染引起的結(jié)節(jié)性紅斑相對比較少見[6]。但Chen等[7]研究表明，由MTB感染所致結(jié)節(jié)性紅斑患者占總結(jié)節(jié)性紅斑患者的59.4%。而在泰國、印度、土耳其、西非等結(jié)核病流行國家或地區(qū)，結(jié)節(jié)性紅斑的首位好發(fā)病因是結(jié)核病[8]。MTB感染率高的地區(qū)，結(jié)節(jié)性紅斑發(fā)生率也高，而且結(jié)節(jié)性紅斑高發(fā)生率與未接種卡介苗的患者相關(guān)性大，與MTB感染的相關(guān)性更大[9]。MTB感染占結(jié)節(jié)性紅斑病因的5.64%～42.22%[10]。

結(jié)節(jié)性紅斑是最常見的脂膜炎(皮下脂肪組織炎癥)可能具有多種病因；女性患者是男性患者的3～5倍，最常見發(fā)生于小腿伸側(cè)，可伴有發(fā)熱、乏力和關(guān)節(jié)痛等全身癥狀[11]。結(jié)節(jié)性紅斑發(fā)生率約1/10萬～5/10萬[12]。一般來說，結(jié)節(jié)性紅斑為原發(fā)性(55%患者)疾病，但與許多全身性疾病相關(guān)[13]。最常見于鏈球菌性咽炎，尤其是兒童(48%)[14]。也常是結(jié)核病、其他非結(jié)核性細菌或深部真菌感染、結(jié)節(jié)病等全身性疾病(11%～25%)的第一體征，與炎癥性腸病或妊娠(2%～5%)[15-16]，口服避孕藥和抗生素等藥物(3%～15%)有關(guān)；其他更罕見的病因包括糖皮質(zhì)激素反應(yīng)、病毒[HIV、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、皰疹病毒、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)]性感染疾病、梅毒、寄生蟲病(阿米巴病、賈第蟲病)、淋巴瘤和其他惡性腫瘤[16]。無論何種病因，在結(jié)節(jié)性紅斑出現(xiàn)之前的1～3周可表現(xiàn)有特殊的前驅(qū)癥狀，可能包括體質(zhì)量減輕、乏力、低熱、咳嗽和關(guān)節(jié)痛，伴或不伴關(guān)節(jié)炎[17]。前臂和大腿結(jié)節(jié)性紅斑不太常見，典型結(jié)節(jié)性紅斑表現(xiàn)為小腿伸側(cè)的紅色、痛性皮下軟結(jié)節(jié)和斑塊，直徑1～5 cm，數(shù)個至10余個，呈對稱性散在分布，不融合。結(jié)節(jié)性紅斑好發(fā)于青年女性(男∶女≈1∶6)[18]。

劉加洪和宗成光[19]觀察19例結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑患者，皮膚初始表現(xiàn)為淡紅色，其基底部硬結(jié)較大，延伸出中心病變約2～5 mm，紅斑按壓后褪色，治療后或自行消褪后呈紫褐色或淺褐色，基底部大多有硬結(jié)，少數(shù)僅留有色素斑，分布于腰部以下、雙下肢及雙上肢皮膚，雙下肢皮膚紅斑發(fā)生率占63.2%，5例同時存在皮下結(jié)節(jié)患者的皮膚有觸痛感，且均分布于雙下肢。不同患者紅斑大小不一，同一例患者不同的紅斑大小也不一致。3例有呈彌漫分布的直徑約0.5 cm的結(jié)節(jié)性紅斑；13例病變直徑在1～5 cm之間，占68.4%；3例直徑>5 cm，最大直徑10 cm，中心發(fā)紅、發(fā)紫，后壞死破潰，治療后愈合。19例皮膚病變均獨立出現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)融合現(xiàn)象。皮膚病變可反復(fù)出現(xiàn)，同一例患者可同時呈現(xiàn)新舊病灶。

結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)病機制尚不明確，可能是一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)或者是免疫復(fù)合物沉積在脂肪間隔的小靜脈所致，引起嗜中性脂膜炎[12，18，20]。有文獻報道鏈球菌感染是結(jié)節(jié)性紅斑最常見病因，尤其在兒童[21]。Ozbagcivan等[22]將土耳其伴隨結(jié)節(jié)性紅斑的患者的病因分為感染性、非感染性和特發(fā)性，回顧性分析了2003年至2017年期間的81例結(jié)節(jié)性紅斑患者，感染是結(jié)節(jié)性紅斑的最常見原因(39.5%)，其次為特發(fā)性(30.9%)，再次為非感染性(29.6%)。伴隨結(jié)節(jié)性紅斑出現(xiàn)的感染性疾病的病因中，鏈球菌咽喉炎是結(jié)節(jié)性紅斑最常見原因，結(jié)核病伴結(jié)節(jié)性紅斑的患者僅占未出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑結(jié)核病患者的1.2%，可能與土耳其結(jié)核病總體發(fā)病率低有關(guān)。

二、結(jié)節(jié)性紅斑與MTB感染的關(guān)系

結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)是診斷結(jié)核潛伏感染的重要指標之一，無硬結(jié)的紅斑為陰性，結(jié)節(jié)性紅斑提示MTB感染，但不同硬結(jié)直徑大小對MTB感染或活動性結(jié)核病的判斷具有一定意義。鄧國防等[23]采用結(jié)核菌素皮膚試驗形成的結(jié)節(jié)性紅斑診斷300例風濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染患者中，結(jié)核潛伏感染發(fā)生率高達86.33%。

MTB感染與結(jié)節(jié)性紅斑密切相關(guān)，研究表明在MTB感染數(shù)日至數(shù)周即可出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑，MTB感染所致結(jié)節(jié)性紅斑認為是機體對MTB抗原的遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)。但也有研究認為是一種免疫復(fù)合物所介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，在機體感染MTB或MTB在體內(nèi)繁殖時，可溶性MTB抗原可作用于致敏淋巴細胞，從而產(chǎn)生免疫復(fù)合體。后者可沉積在皮膚真皮層，并激活補體系統(tǒng)導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)、皮下炎癥反應(yīng)及壞死，即表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)性紅斑[24]。結(jié)節(jié)性紅斑的出現(xiàn)預(yù)示機體具有較強的抗結(jié)核能力，與單純結(jié)核病患兒相比，出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑的結(jié)核病患兒血檢測發(fā)現(xiàn)具有更高水平的γ-干擾素和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，低水平的白介素-10，說明出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑的結(jié)核病患兒的宿主炎癥反應(yīng)更加劇烈[20]。

泰國、印度、土耳其及南非西部等發(fā)展中國家或地區(qū)，MTB感染是導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)節(jié)性紅斑最重要的因素。結(jié)節(jié)性紅斑患者經(jīng)常出現(xiàn)在結(jié)核菌素皮膚試驗陽性反應(yīng)之前[25]，尤其常出現(xiàn)在兒童和青少年患者；結(jié)節(jié)性紅斑也可僅出現(xiàn)在結(jié)核菌素皮膚試驗強陽性反應(yīng)而檢測不到結(jié)核病發(fā)生部位的患者。基于上述理由，對所有發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑的患者應(yīng)進行包括結(jié)核菌素皮膚試驗、胸部影像學和痰抗酸染色檢測等，進一步調(diào)查結(jié)核病暴露風險，并進行分層分析。

Kritsotakis[12]報道1例出生于印度的22歲女性患者，該患者踝關(guān)節(jié)腫痛24 h，雙側(cè)脛前皮膚出現(xiàn)3個紅斑，10 d后出現(xiàn)踝關(guān)節(jié)腫脹，但無發(fā)熱、疲勞、乏力、體質(zhì)量下降、咳嗽等任何癥狀，也無明顯既往史；結(jié)節(jié)性紅斑直徑2～4 cm，局部疼痛，胸部CT掃描顯示肺部正常，其他部位未見結(jié)核病灶，結(jié)核菌素皮膚試驗反應(yīng)直徑24 mm且有水皰，提示結(jié)節(jié)性紅斑與MTB感染有關(guān)；經(jīng)2H-R-E-Z/4H-R抗結(jié)核化療方案治療后，結(jié)節(jié)性紅斑和關(guān)節(jié)癥狀完全消失，進一步提示MTB感染與結(jié)節(jié)性紅斑相關(guān)。

三、結(jié)節(jié)性紅斑與活動性結(jié)核病的關(guān)系

結(jié)節(jié)性紅斑和結(jié)核病的關(guān)系是明確的，尤其在結(jié)核病流行地區(qū)[9，16]。結(jié)節(jié)性紅斑可以發(fā)生于原發(fā)性結(jié)核病患者，認為是免疫功能正常宿主對MTB抗原的強烈免疫反應(yīng)。因此，結(jié)節(jié)性紅斑可作為結(jié)核病患者強烈免疫反應(yīng)的預(yù)測因子，或者結(jié)核病的早期體征，而不僅僅是一種新獲得性MTB抗原的反應(yīng)，并推薦從MTB感染和出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑者中篩查所有活動性結(jié)核病患者，甚至推薦出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑患者可予以抗結(jié)核藥物治療[22]。一項來自我國的研究顯示，20%結(jié)節(jié)性紅斑患者為結(jié)核病[7]。單純活動性皮膚結(jié)核可表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)性紅斑，此類患者易誤診為皮膚色素痣。徐妍[26]報道1例53歲女性患者，其左腿腘窩處可見一處蘋果醬色，面積約7 cm×8 cm的色素沉著，呈斑塊狀，微隆起于皮膚表面，斑塊表面高低不平，通過血結(jié)核抗體試驗、結(jié)核感染T細胞斑點試驗及血紅細胞沉降率、胸部CT掃描等檢查初步診斷為皮膚結(jié)核，最終經(jīng)組織病理學確診為皮膚結(jié)核。給予口服抗結(jié)核藥物(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)行抗結(jié)核治療，同時局部給予利福平滴眼液治療；治療1個月后，患者左腘處病灶明顯縮小。最近丹麥報告的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)節(jié)性紅斑和結(jié)核病具有強相關(guān)[9]，約50%γ-干擾素釋放試驗陽性的MTB感染者和結(jié)節(jié)性紅斑患者最后診斷為活動性結(jié)核病，提示結(jié)節(jié)性紅斑是結(jié)核病患者強烈免疫反應(yīng)的預(yù)測因子或原發(fā)性肺外結(jié)核的早期體征，因此需密切隨訪和評估。

Xu等[27]研究認為，硬結(jié)性紅斑為結(jié)核性皮疹的一種，也是MTB的超敏反應(yīng)，通常在皮損處找不到抗酸桿菌；雖然從患者的結(jié)節(jié)性紅斑皮損處和無結(jié)節(jié)性紅斑的結(jié)核菌素皮膚試驗陽性患者的皮膚處發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌屬于罕見現(xiàn)象，但該研究結(jié)果進一步證實結(jié)節(jié)性紅斑與結(jié)核病的關(guān)系。結(jié)核性結(jié)節(jié)性紅斑與TNF-α、IL-1、IL-6、熱休克蛋白(heat shock protein，Hsp)70、Hsp72、Hsp90和細胞間黏附分子-1等因子引起的免疫介導(dǎo)相關(guān)，Koebner反應(yīng)可能是MTB血源性播散所致，結(jié)核性皮疹的發(fā)病機制有待進一步研究。

Varas等[28]報道了10年間91例結(jié)節(jié)性紅斑患者，86%為女性，平均年齡(38±14)歲；32%為特發(fā)性，68%為繼發(fā)性。主要的病因包括：32%為鏈球菌感染；11%為結(jié)節(jié)?。?%為原發(fā)性結(jié)核??；3%為支原體感染；3%為巴爾通體感染；2%為白塞病；2%為炎癥性腸??；1%為藥物反應(yīng)，8%為其他病因所致。Bjorn-Mortensen 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，每年丹麥居民結(jié)節(jié)性紅斑的發(fā)生率為500/10萬，在未接種卡介苗的個體中發(fā)生結(jié)節(jié)性紅斑者是接種卡介苗個體的11.79倍(95%CI：5.73～24.27)，1個月內(nèi)結(jié)節(jié)性紅斑患者結(jié)核病的發(fā)病率是沒有結(jié)節(jié)性紅斑患者的25倍(95%CI：11～60)；結(jié)果提示在結(jié)核病流行地區(qū)結(jié)節(jié)性紅斑發(fā)生率高，結(jié)節(jié)性紅斑主要發(fā)生于未進行卡介苗接種的人群，結(jié)節(jié)性紅斑出現(xiàn)后與1個月內(nèi)導(dǎo)致活動性結(jié)核病的發(fā)生顯著有關(guān)?？v隔淋巴結(jié)結(jié)核可并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑[18]。反復(fù)出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑者需警惕為淋巴結(jié)結(jié)核[29]。我國的一項報道說明，MTB感染和活動性結(jié)核病患者與結(jié)節(jié)性紅斑形成有關(guān)[7]。

四、聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療和單藥預(yù)防性抗結(jié)核治療對結(jié)節(jié)性紅斑的影響

關(guān)于MTB感染者并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑的治療策略仍有爭議，MTB感染和結(jié)節(jié)性紅斑按活動性結(jié)核病聯(lián)合藥物治療或按單一藥物進行預(yù)防性化療未達成一致意見。2018年WHO[30]的報告中明確指出，在選擇單藥預(yù)防性治療前必須排除活動性結(jié)核病。但專家們認為，已明確或未明確感染灶的情況下，同時伴隨結(jié)核菌素皮膚試驗反應(yīng)陽性的結(jié)節(jié)性紅斑患者，均應(yīng)開始抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療。對于結(jié)核菌素皮膚試驗強陽性的患者，患者體內(nèi)某處可能已經(jīng)存在一個小病灶，只是通過目前的常規(guī)診斷試驗技術(shù)無法得到明確，而延遲進行抗結(jié)核藥物治療可能會進展為活動性結(jié)核病，并侵犯其他器官[31]。結(jié)節(jié)性紅斑出現(xiàn)后的1個月內(nèi)導(dǎo)致活動性結(jié)核病的發(fā)生有顯著相關(guān)[9]。Kritsotakis[12]報道，MTB感染并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑患者經(jīng)聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療后，結(jié)節(jié)性紅斑和關(guān)節(jié)癥狀完全緩解，支持對MTB感染并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑者進行聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療。同樣Kumar和Sandhu[31]對47例結(jié)核菌素試驗強陽性(硬結(jié)平均直徑為19 mm)的結(jié)節(jié)性紅斑患者進行抗結(jié)核藥物治療，45例患者6～8周內(nèi)皮膚損傷痊愈，提示即使在無明確結(jié)核感染病灶的患者，尤其在結(jié)核病流行區(qū)，抗結(jié)核藥物治療對結(jié)節(jié)性紅斑患者確有療效。

Kao 等[32]報道1例33歲中國女性左乳腺結(jié)核伴雙下肢前側(cè)結(jié)節(jié)性紅斑患者。該患者因發(fā)熱、寒戰(zhàn)入住外科病房，左上乳腺發(fā)現(xiàn)一包塊，入院20 d前在另外一家醫(yī)療機構(gòu)進行切開引流，傷口愈合緩慢而出院。該患者無結(jié)核或糖尿病病史，也沒有乳腺癌家族史，已婚，生育小孩1名。入院時體溫38 ℃，體檢發(fā)現(xiàn)左乳腺5 cm×6 cm實性包塊和雙下肢前側(cè)結(jié)節(jié)性紅斑。由于采用傳統(tǒng)臨床治療反應(yīng)差，遂進行細胞學組織病理學檢查結(jié)果，臨床診斷強烈提示結(jié)核病，經(jīng)2次對結(jié)節(jié)性紅斑進行PCR檢測確診為MTB感染，予抗結(jié)核藥物治療18個月后進行殘余病灶切除術(shù)，隨訪12個月無復(fù)發(fā)。Guri等[33]報告1例15歲女孩，就診時表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑和輕微腹部不適，該患者腸肉芽腫性疾病誤診為克羅恩病，當使用抗腫瘤壞死因子治療而導(dǎo)致病情惡化時，最后才確診為肺結(jié)核。隨即采用H-R-E-Z方案治療，病情緩慢和逐步改善，最后完全治愈。肺結(jié)核并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑通過抗結(jié)核藥物治療可治愈。Contessa等[34]報道1例40歲女性患者，無基礎(chǔ)疾病，未使用免疫抑制藥物，反復(fù)出現(xiàn)大腿、小腿及踝部的結(jié)節(jié)性紅斑并伴有低熱10個月，而肺部沒有結(jié)核病的影像學證據(jù)，縱隔淋巴結(jié)腫大，給予強的松25 mg和克拉霉素治療2個月，結(jié)節(jié)性紅斑消失。但3個月后結(jié)節(jié)性紅斑再次出現(xiàn)，伴低熱、疲勞，QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT)檢測陽性；即給予H-R-E診斷性抗結(jié)核藥物治療1個月后，結(jié)節(jié)性紅斑消失，繼續(xù)抗結(jié)核藥物治療12個月后縱隔淋巴結(jié)顯著縮小。

總之，雖然結(jié)節(jié)性紅斑的病因較多，可能包括感染、非感染和特發(fā)性等原因，但在結(jié)核病流行國家或地區(qū)結(jié)核病患者或結(jié)核感染者出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑是常見的，少數(shù)結(jié)節(jié)性紅斑患者為活動性皮膚結(jié)核，不過未引起臨床醫(yī)師的足夠重視，極易被誤診。結(jié)核病患者伴隨出現(xiàn)的結(jié)節(jié)性紅斑可較結(jié)核菌素皮膚試驗反應(yīng)出現(xiàn)得早，故結(jié)節(jié)性紅斑是預(yù)測和診斷結(jié)核病的一個重要臨床體征，而且結(jié)節(jié)性紅斑的出現(xiàn)與結(jié)核病具有相關(guān)性。對于活動性結(jié)核病并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑，MTB感染并發(fā)結(jié)節(jié)性紅斑患者，傾向于進行聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療為佳，有助于控制結(jié)節(jié)性紅斑和結(jié)核病的癥狀和體征，且可避免結(jié)節(jié)性紅斑的復(fù)發(fā)。在結(jié)核病流行國家或地區(qū)，尤其對于未進行卡介苗接種的人群，一旦出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑較易發(fā)展為活動性結(jié)核病，故主張出現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑后的MTB感染者應(yīng)及時進行抗結(jié)核藥物預(yù)防性治療。