晉王力 羅統(tǒng)富 董黎強

機體組織創(chuàng)傷伴所支配神經缺失的難愈性創(chuàng)面概括起來主要包括糖尿病性潰瘍、截癱后壓力性潰瘍及動、靜脈性潰瘍等。創(chuàng)面失去神經支配后，更加難以愈合，可能與表皮修復細胞、細胞因子及周圍神經分泌物質有關。目前針對難愈性創(chuàng)面，中西醫(yī)學者也采用了許多不同的治療方法及措施。本文就對其可能的內在機制和治療措施進行綜述。

1 創(chuàng)面修復過程

創(chuàng)面愈合大致可分為三個階段：一期炎癥反應期、二期增生期、三期組織細胞重建期，是由多種物質共同參與的一個非常協(xié)調的愈合過程[1-2]。研究表明，參與傷口愈合的細胞主要包括許多炎性細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞和肥大細胞等）以及機體組織各種修復細胞（如血管內皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等）[1-3]。同時，其中的巨噬和肥大細胞都可分泌細胞因子（如血管上皮生長因子、神經生長因子、腫瘤壞死因子等），這些細胞因子共同參與傷口愈合的過程。鄭湘予等[4]研究指出，當機體組織受到損傷后，周圍神經會作出反應，其會分泌P物質、降鈣素基因等相關神經肽，這種神經肽可以促進內皮及成纖維細胞的DNA合成和細胞增殖，并且還能促進新生血管的形成。所以創(chuàng)面修復過程不僅是一個需多種物質參與的復雜過程，同時外周神經的分泌物質可能起著一個誘導或輔助作用，其中任何一個環(huán)節(jié)受到阻滯都會對愈合產生重要影響。

2 創(chuàng)面支配神經的受損或缺失對愈合的影響

2.1 糖尿病性潰瘍 糖尿病足潰瘍是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，其創(chuàng)面具有難愈合、容易復發(fā)等特點。目前較為認可的糖尿病足定義為:糖尿病患者常常是由于合并神經病變及各種不同程度末梢血管病變而導致下肢感染、潰瘍形成。糖尿病足潰瘍屬于一種特殊創(chuàng)面[5]，其愈合延遲、恢復差，甚至經久不愈合，這不僅使患者生活質量降低，而且給家庭帶來沉重的經濟負擔。

研究指出，周圍神經病變是導致糖尿病足潰瘍發(fā)生和久不愈合的主要原因之一[6-7]。這種神經病變可使患者肢體麻木，其感受外來刺激及傷害的反應性降低，機體自我防御能力減弱，從而導致創(chuàng)面久不收口。邸鐵濤[8]等研究指出，某些糖尿病患者，其血糖長時間處于較高水平時，體內會大量產生晚期糖基化終末產物（AGEs）。AGEs蓄積可降低神經營養(yǎng)因子的表達，延緩血管內皮生長因子（VEGF）增長，特別是對參與創(chuàng)面愈合過程的成纖維細胞影響巨大，導致表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等的缺失，最終延緩傷口愈合。楊群英等[9]通過方法免疫組織化學法觀察實驗組和非糖尿?。∟DFU）組皮膚組織中神經肽P物質以及增殖細胞核抗原（PCNA）的表達特點，得出結論：糖尿病組患者邊緣皮膚中神經肽P物質（SP）表達量減少，可能會促使糖尿病患者創(chuàng)面炎癥反應異常以及創(chuàng)面修復細胞增殖功能的受損，從而引起創(chuàng)面難以修復。

2.2 截癱后壓力性潰瘍 壓力性潰瘍又稱壓瘡，在臨床上是大量存在的并發(fā)癥，其主要原因是機體組織長期受壓迫導致局部組織血液不流通，引發(fā)局部軀體或組織功能缺失，進而導致皮膚紅腫，潰爛等癥狀，且遷延難愈，久不收口，不利于患者康復，給患者身心都帶來巨大痛苦。臨床中有脊髓損傷合并截癱病人因體位不能自主，被迫需要長期臥床，使創(chuàng)面更加難以愈合，因此研究其可能的內在機制具有重要的臨床價值。Smith等[10]通過大鼠實驗研究表明，感覺神經障礙的大鼠創(chuàng)面與正常大鼠相比較，其神經纖維減少30%～40%，創(chuàng)面愈合的時間也會明顯延長。陳博等[11]通過大鼠椎骨錯縫模型下丘腦及脊神經根節(jié)P物質含量的實驗研究得出結論：椎骨錯縫壓迫相應脊神經，抑制神經結中P物質的合成和傳遞。同時，P物質是一種神經多肽，它可參與到皮膚創(chuàng)面愈合過程中的細胞增殖、分化和調節(jié)。若機體出現創(chuàng)面損傷并且合并部分神經功能缺失，P物質的含量就會降低，皮膚的膠原含量也會明顯下降，其創(chuàng)面愈合就會明顯延遲。值得一提的是，董黎強等[12-13]研究發(fā)現，創(chuàng)面失去神經支配后，會減少血管內皮細胞的增殖，抑制血管再生，促使傷口愈合時間延長。周圍神經分泌的P物質、速激肽、K物質等都可以誘導成纖維細胞增殖，從而促進傷口愈合。通過以上臨床研究及動物實驗研究，我們不難發(fā)現，臨床上患者截癱后壓力性潰瘍遷延不愈，久不愈合與其創(chuàng)面失去神經支配有著重要的聯系。

3 中西醫(yī)對失神經支配創(chuàng)面的治療措施

3.1 西醫(yī)治療 有學者認為，當機體損傷后，傷口會按照炎癥—增生—重塑的過程愈合，而失神經支配創(chuàng)面的這類慢性難愈性創(chuàng)面會停留在這個過程中的某個階段[14-15]。大部分是處于炎癥期這個階段，由于臨床情況復雜多變，如缺氧、感染、血供不足、局部生長因子數量減少、機體個體差異等皆可影響傷口愈合時間。目前治療這類失神經支配的慢性難愈性創(chuàng)面主要有以下幾種措施。

3.1.1 封閉式負壓引流療法（VSD） 封閉式負壓引流療法是一種促進傷口愈合的前沿技術，特別是針對這種特殊創(chuàng)面，其利用負壓吸引裝置與創(chuàng)面輔料連接，自動清理傷口，促進血流和肉芽組織生長，保持傷口濕潤，刺激多種因子和酶類的基因表達，以及減輕水腫等[16]。目前該技術對于難愈性的特殊創(chuàng)面，已是應用廣泛且逐漸成熟的治療方法。金卓拉等[17]臨床研究發(fā)現，VSD治療組與對照組相比較，其患者換藥次數、創(chuàng)面愈合率及平均住院天數都低于對照組，其在減輕患者痛苦，加速創(chuàng)面愈合方面，療效顯著。但是針對這種難愈合的特殊創(chuàng)面，其長期護理同時也帶來了較高的治療費用，這不僅給患者造成很大壓力，同時也給醫(yī)生和患者的溝通造成不必要的麻煩。

3.1.2 細胞生長因子 細胞生長因子在難愈性特殊傷口中的應用來源已久，其療效肯定，在臨床中廣泛應用。有學者[18]指出，重組牛堿性成纖維細胞生長因子能夠使創(chuàng)面的神經纖維再生，促進毛細血管形成，改善修復組織的結構和強度，加速傷口愈合，其具有廣泛的生物活性，尤其針對于失神經支配的特殊創(chuàng)面，其療效顯著。郭蔚瑩等[19]也通過應用堿性成纖維細胞生長因子治療糖尿病大鼠創(chuàng)面，發(fā)現堿性成纖維細胞生長因子對糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面的愈合有明顯的促進作用。

3.1.3 敷 料 良好的輔料主要可保護創(chuàng)面，防止創(chuàng)面感染。人羊膜（HAM）已被臨床接受，作為一種純天然的傷口敷料，特別是在治療這類失神經支配的慢性難愈性創(chuàng)面，有其獨特的優(yōu)勢，其可以加快全層皮膚的傷口愈合，通過收縮和再上皮化使傷口快速閉合[20]。張小珍等[21]實驗證實，中藥復合海綿敷料可干預大鼠皮膚創(chuàng)面的炎癥反應，對創(chuàng)面的愈合有促進作用，非常適宜作為一種創(chuàng)面修復敷料。楊金蘭等[22]發(fā)現，新型敷料——康惠爾傷口濕性敷料應用于慢性傷口，能明顯縮短傷口愈合時間，提高傷口愈合速度以及減輕患者痛苦。

3.2 中醫(yī)藥治療 在中醫(yī)臨床診斷中，難愈性皮膚潰瘍根據發(fā)生部位的不同，相當于中醫(yī)外科的“瘡瘍”及“臁瘡”范疇，正常的創(chuàng)面愈合是在創(chuàng)面形成之后，邪正相爭，正勝邪退，邪毒漸清，瘀腐盡化，然后臟腑經絡調和，氣血正氣恢復的漸進過程[23]。這類失神經支配的慢性難愈性創(chuàng)面多是由于肌膚失養(yǎng)，久病正虛，氣血瘀滯以及復染邪毒等導致創(chuàng)面長時間停留在邪正相爭的階段，久而久之，正氣更虛，邪氣更勝，傷口難以愈合。

3.2.1 常用中藥劑型 有學者[24]用紅油膏治療慢性皮膚潰瘍31例后，發(fā)現紅油膏對創(chuàng)面分泌物有調節(jié)和干預作用，可保持創(chuàng)面濕潤，加強局部血液供應，促進肉芽組織生長，保護暴露神經末梢，其療效確切。于峰[25]通過觀察艾油膏治療慢性淺表性創(chuàng)面的臨床療效，發(fā)現艾油膏涂于創(chuàng)面后會形成一層脂質膜，它能隔離外界空氣和創(chuàng)面分泌物，有效的抵抗細菌的入侵，并使創(chuàng)面保濕，又能包裹藥物起緩釋作用。

液體劑型和散劑型的給藥途徑多，其可以內服，也可以外用。這兩種劑型也能減少某些藥物的刺激性，并且固體藥物在制成液體制劑后，其生物利用度會大大提高。姚昶等[26]通過瘡靈液載入膠原促進慢性創(chuàng)面愈合的研究表明，瘡靈液是一種良好的中藥液體制劑，其可抑制血小板聚集及血栓形成，并具有很好的抗炎效能，載入膠原后，能顯著抑制這種特殊創(chuàng)面炎癥細胞增殖，抑制創(chuàng)面炎癥因子與基質金屬蛋白酶分泌，從而促進創(chuàng)面愈合。卓燊等[27]用復方愈瘍散針對大鼠糖尿病慢性難愈性創(chuàng)面，結果顯示：該散劑在加速創(chuàng)面愈合，減少瘢痕形成，減輕痛苦等方面效果顯著。

3.2．2新型中藥劑型——溫敏凝膠型有學者[28]通過比較中藥液體型、粉末型、膏劑型等三種臨床常用的劑型，發(fā)現其具有穩(wěn)定性差、對創(chuàng)面刺激性大、油脂易致感染等缺點，從而得出結論，目前臨床上存在的一種新型中藥劑型——溫敏凝膠型，其在治療失神經支配慢性難愈性創(chuàng)面上有著獨特的優(yōu)勢。有學者[29，31]指出，溫敏凝膠通過改變分子間的作用力，使聚合物之間的相互作用發(fā)生改變，伴隨溫度升高而形成凝膠。其在人體上有多種給藥方式，如口腔、耳內、鼻腔、眼內、皮膚等，它可使藥物在人體內發(fā)揮很好的緩釋作用，減輕藥物毒性，防止藥物外滲，提高藥物的穩(wěn)定性，比同類藥物的其他劑型具有更大的優(yōu)勢。同時，齊學潔等[31]也指出溫度敏感型水凝膠可在在創(chuàng)面迅速形成藥物儲庫，具有緩釋、控釋、靶向給藥等優(yōu)勢而倍受研究者關注。

4 小 結

糖尿病性潰瘍、截癱后壓力性潰瘍及動靜脈潰瘍等創(chuàng)面多伴有神經功能障礙或缺失，使創(chuàng)面久不愈合，其可能存在的機制是：支配創(chuàng)面的神經喪失后，周圍神經所分泌的速激肽、K物質、P物質等減少，從而抑制了創(chuàng)面成纖維細胞增殖和表皮生長因子、血小板衍生生長因子增長，以致傷口愈合緩慢。目前，中、西醫(yī)在治療這種失神經支配的慢性難愈性創(chuàng)面方面都存在弊端，如西醫(yī)治療方法的價格昂貴、操作繁瑣、醫(yī)患溝通困難等，中醫(yī)臨床上常用劑型存在穩(wěn)定性差、對創(chuàng)面刺激性大、油脂易致感染的弊端等。目前，溫敏型凝膠載藥系統(tǒng)[32-34]已成為中醫(yī)研究的一個突破點，它不僅在促進傷口愈合方面有著不小的優(yōu)勢，且在治療慢性難愈性創(chuàng)面也有獨到之處，其對創(chuàng)面滲液的炎性反應，在組織學及分子學水平鑒定等方面都值得我們繼續(xù)深入研究。