陳優(yōu)優(yōu) 蔣慧芳 陶疊宏 蘇傳勇 郭淑萍 吳海英 吳元庭

我們診治1例極少見的多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）伴純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）患者，經(jīng)環(huán)孢素（CsA）治療后貧血得到很好的改善?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者男性，68歲，因進(jìn)行性頭暈乏力2個月余2013年10月就診甲醫(yī)院。既往體檢未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)檢查異常，家族中無類似疾患。入院時體檢：輕度貧血貌，淺表淋巴結(jié)及肝脾無腫大，胸骨無壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)示：血白細(xì)胞（WBC）3.48×109/L，紅細(xì)胞（RBC）2.83×109/L，血紅蛋白（Hb）92g/L，平均紅細(xì)胞體積（MCV）98.3fl，平均血紅蛋白含量（MCH）32.4pg，血小板（Plt）516×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）0.89%。血免疫球蛋白定量為免疫球蛋白G（IgG）28g/L、免疫球蛋白A（IgA）0.63g/L、免疫球蛋白 M（IgM）2.32g/L。骨髓穿刺檢查示：骨髓增生明顯活躍，紅系占8.5%，成熟漿細(xì)胞占2%。當(dāng)時因未明確診斷，未接受相應(yīng)治療。2015年2月患者因頭暈乏力癥狀較前加重，伴活動后胸痛、氣急，就診于乙醫(yī)院，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)示：WBC 4.47×109/L，RBC 1.38×109/L，Hb 44g/L，MCV 97.8fL，MCH 31.9pg，Plt 548×109/L，Ret 0.2%，血 Ca 2.12mmol/L，血β2微球蛋白3.30mg/L，白蛋白40g/L，乳酸脫氫酶酶171U/L，血肌酐71.4μmol/L；血免疫球蛋白定量IgG 35.4g/L，IgA 0.52g/L，IgM 2.0g/L，血輕鏈 kap 4.97g/L，輕鏈lam 17.2g/L，血免疫固相電泳提示單克隆球蛋白（IgG-LAM型），JAK2 14外顯子、JAK2 V617F未突變，細(xì)胞遺傳學(xué)檢測顯示正常核型46，XY。頭顱、骨盆、胸部X線檢查未見明顯異常，腰椎正側(cè)位片示：腰椎退行性骨關(guān)節(jié)病。腰椎、髖部骨密度提示：骨量減少。骨髓穿刺檢查示：紅系幼紅少見，1.5%，漿細(xì)胞增生至7.5%，粒系中幼粒以下各階段可見，巨核數(shù)量可，功能佳。骨髓穿刺活檢示：漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，漿細(xì)胞骨髓增生伴灶性漿細(xì)胞浸潤，考慮漿細(xì)胞腫瘤骨髓侵犯。免疫組化提示：CD56（-）、MUM-1（+）、CD38（+）、MPO（+）、ki-67（指數(shù)低）、CD138（+）、CD34（-）、CD117/c-kit（-）。根據(jù)以上資料診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgG-LAM型，DSⅢA期，ISSⅠ期，轉(zhuǎn)至C醫(yī)院就診。于2015年4月開始接受正規(guī)治療，給予VMP方案化療：硼替佐米（規(guī)格：3.5mg/瓶，批號150226718，西安楊森制藥有限公司），2.0mg第 1，4，8，11d，美法侖片口服（規(guī)格 2mg/片，批號 607651，葛蘭素史克），12mg第 1～4d，強(qiáng)的松片口服（規(guī)格：5mg/片，批號141175，浙江仙琚制藥股份有限公司）90mg第1～4d，21d1個周期，9次循環(huán)后復(fù)查血、尿免疫固相電泳、血常規(guī)、生化、骨髓穿刺等提示骨髓瘤獲得完全緩解。然后開始沙利度胺（規(guī)格：50mg/片，批號15101631，常州制藥廠有限公司）100mg/d口服維持性治療，定期復(fù)查中病情基本穩(wěn)定?；颊哂诨熃K止5個月后開始出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，血紅蛋白最低至5.6g/L。2016年10月為進(jìn)一步治療貧血來浙江省立同德醫(yī)院就診，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)示：WBC 3.2×109/L，RBC 2.80×109/L，Hb 79g/L，MCV 88.5fL，MCH 28.2pg，Plt 295×109/L，Ret 0.3%，血 Ca 2.19mmol/L，血β2微球蛋白2.5mg/L、乳酸脫氫酶酶179U/L，白蛋白 40.1g/L，血肌酐 64μmol/L，Coombs試驗(yàn)（-），血免 疫 球 蛋 白 定 量 IgG 13.2g/L，IgA 0.90g/L，IgM 0.75g/L，血輕鏈 kap 1.53g/L，輕鏈 lam 2.23g/L，血、尿免疫固相電泳提示微量IgG-LAM型。在不同部位再次行骨髓穿刺示：紅系增生受抑，未見幼紅，漿細(xì)胞占2%，粒系增生活躍，以中幼粒以下階段增生為主，巨核可見，產(chǎn)板功能可?；诟黜?xiàng)檢查結(jié)果診斷為多發(fā)性骨髓瘤合并純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。2016年11、12月、2017年1月分別進(jìn)行 3次RCD方案化療：來那度胺（規(guī)格：25mg/片，批號A0590HA，瑞士 Celgene Inter-national Sarl）25mg 第 1～21d，環(huán)磷酰胺（規(guī)格：0.2g/支，批號 6B101A，Baxter Oncology GmbH）0.2 第 1～7d，地塞米松（規(guī)格：5mg/支，批號1607052，遂成藥業(yè)股份有限公司）10mg第1～7d，化療后貧血有部分改善，但很快下降，血紅蛋白最低至5g/L，需靠輸血維持。2017年3月復(fù)查骨髓穿刺示：紅系增生受抑，未見漿細(xì)胞。血免疫球蛋白IgG 11.4g/L，IgA 0.83g/L，IgM 0.65g/L，血輕鏈 kap 1.42g/L，輕鏈lam 2.20g/L?？紤]患者M(jìn)M病情穩(wěn)定，目前PRCA為主要問題，決定換用免疫抑制劑環(huán)孢素（規(guī)格：50mg/片，批號161252，杭州中美華東制藥有限公司）3mg·kg-1·d-1口服治療，1月左右患者血紅蛋白逐漸升高，維持治療3個月后血紅蛋白升至12.3 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞維持在1.5～2.8%左右?，F(xiàn)患者繼續(xù)環(huán)孢素原劑量治療，血紅蛋白在9.8～12.6g/L之間波動。

2 討論

1922年Kaznelson首次將純紅細(xì)胞增生障礙性貧血從再障中分出。PRCA分為先天性和獲得性，獲得性PRCA多繼發(fā)于胸腺瘤、微小病毒B19感染、自身免疫性疾病、藥物、骨髓性疾病等。現(xiàn)其貧血的機(jī)制主要認(rèn)為是紅細(xì)胞前體的免疫損傷[1-2]，如抗體、NK細(xì)胞或T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓紅系爆式集落形成單位（BFu-E），紅系集落形成單位（CFu-E）損害。主要特征為正細(xì)胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞降低，明顯的紅細(xì)胞發(fā)育不全、成熟停滯和其他的骨髓系發(fā)育正常[3]。多發(fā)性骨髓瘤造成貧血的主要原因是漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量免疫球蛋白排擠正常造血組織，有文獻(xiàn)表明MM細(xì)胞的死亡受體配體（FasL）和（或）腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）水平的上調(diào)可導(dǎo)致紅系前體細(xì)胞凋亡[4]，另外腎功能不全、反復(fù)感染、高黏滯血癥、溶血等因素也會造成或加重貧血。PRCA與典型的MM貧血的區(qū)別在于骨髓明顯的紅細(xì)胞發(fā)育不全，成熟停滯。雖然貧血是MM患者的常見癥狀，但PRCA在MM中的病例較少報道,國內(nèi)文獻(xiàn)只報道過1例[5]，國外有少數(shù)病例報道[6-10]，并且MM和PRCA的關(guān)聯(lián)尚不清楚。一項(xiàng)涉及50例繼發(fā)性PRCA的回顧分析發(fā)現(xiàn)PRCA在MM中的發(fā)病機(jī)制可能是通過單克隆免疫球蛋白抑制紅細(xì)胞生成[8]，通過有效的抗骨髓瘤治療后貧血可以得到糾正，這在其他經(jīng)典研究中已有報道[7，9]。本例患者在硼替佐米、來那度胺等治療后骨髓瘤達(dá)到完全緩解，骨髓中漿細(xì)胞消失，免疫球蛋白基本正常，但并未逆轉(zhuǎn)貧血，表明貧血與免疫球蛋白無關(guān)。但CsA治療后患者貧血癥狀的快速恢復(fù)，這也支持免疫介導(dǎo)的PRCA這一概念。通常，原發(fā)性或繼發(fā)性PRCA對基礎(chǔ)疾病治療無反應(yīng)的患者應(yīng)使用免疫抑制治療，如皮質(zhì)激素（CS）、環(huán)孢素（CsA）、環(huán)磷酰胺（CTX）或抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）等。其中，多項(xiàng)病例研究表明CsA對PRCA有較好的療效[11-13]。

總之，本例患者應(yīng)用CsA治療對貧血有很好的療效，認(rèn)為MM合并PRCA的機(jī)制可能與免疫有關(guān)。