侯玲 劉靜 劉云鵬

作者單位：110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

結(jié)直腸癌是全球常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在國內(nèi)惡性腫瘤中居第3位，嚴(yán)重威脅著人類的健康［1］。因此，改善結(jié)直腸癌患者的生存顯得尤為重要。雖然隨著診療技術(shù)不斷提升，更多患者能在早期確診并接受根治性手術(shù)，但是仍有一半的結(jié)直腸癌患者最終會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，而不能手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌幾乎是致命的［2］。目前治療晚期結(jié)直腸癌最有效的方案是基于氟尿嘧啶與奧沙利鉑聯(lián)合方案（FOLFOX/XELOX）或氟尿嘧啶與伊立替康聯(lián)合方案（FOLFIRI）［3-8］。貝伐珠單抗及西妥昔單抗等靶向藥相繼問世，進(jìn)一步推動(dòng)了晚期結(jié)直腸癌治療的進(jìn)展［9-12］。多個(gè)研究表明，采用這些藥物治療晚期結(jié)直腸癌，患者的中位總生存期（overall survival，OS）已超過20個(gè)月［13-15］。隨著患者OS的延長(zhǎng)，持續(xù)治療使其暴露于化療藥物中的時(shí)間相應(yīng)增加，毒副作用也會(huì)持續(xù)累加，最終導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。例如奧沙利鉑所致的外周神經(jīng)毒性，即使在停藥之后也可能難以恢復(fù)［16］。為盡可能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和OS，同時(shí)保證患者生活質(zhì)量，某些研究者提出了間歇治療（chemothempy free interval，CFI），即在標(biāo)準(zhǔn)一線治療后獲益的患者停藥觀察直到疾病進(jìn)展。另一些研究者提出維持治療，即只停用某些毒性明顯的藥物，而采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物進(jìn)行持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。多項(xiàng)研究表明，采用標(biāo)準(zhǔn)一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者，采用維持治療可延長(zhǎng)PFS，但尚無充分證據(jù)證明維持治療能延長(zhǎng)OS?，F(xiàn)將晚期結(jié)直腸癌維持治療的現(xiàn)狀及生存獲益人群探索做一綜述。

一、標(biāo)準(zhǔn)一線治療后續(xù)治療模式的選擇

標(biāo)準(zhǔn)一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者，下一步是采用誘導(dǎo)方案持續(xù)治療、停藥觀察，還是采用某些低毒性藥物維持治療？針對(duì)這一問題，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了一系列研究，結(jié)果提示，采用低毒性藥物維持治療可延長(zhǎng)患者的PFS，是目前首選的一種治療模式。

維持治療與持續(xù)治療比較：OPTIMOX1研究中，維持治療組采用FOLFOX方案誘導(dǎo)治療6周期后，繼續(xù)采用亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶（CF＋5-FU）維持治療，而持續(xù)治療組則采用FOLFOX方案持續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒副作用，兩組之間PFS及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而維持組較持續(xù)組安全性更好，尤其是神經(jīng)毒性方面（Ⅲ級(jí)神經(jīng)毒性：13.3% vs 17.9%）［17］。MACRO TTD研究中，維持治療組采用單藥貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV）維持治療，持續(xù)治療組則采用XELOX＋BEV持續(xù)治療，結(jié)果也提示兩組之間PFS及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但維持組安全性更好［15］。STOP和GO研究與OPTIMOX1及MACRO TTD研究結(jié)論略有不同，該研究以卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，與持續(xù)治療相比，兩組間中位PFS分別為11.0 m、8.3 m（P=0.002），維持治療組優(yōu)于持續(xù)治療組，但兩組間OS仍舊無明顯差異［14］。從以上研究結(jié)果可以看出，維持治療與持續(xù)治療相比，在不損失OS的前提下，其經(jīng)濟(jì)效益及患者生活質(zhì)量更好，因此具有一定優(yōu)勢(shì)。

維持治療與停藥觀察比較：繼OPTIMOX1研究之后，研究者開始了OPTIMOX2研究，采用FOLFOX方案誘導(dǎo)治療后，分為氟尿嘧啶維持治療組和停藥觀察組，結(jié)果提示維持治療組的PFS（8.6 m vs 6.6 m，P=0.017）及OS（23.8 m vs 19.5 m，P=0.042）均優(yōu)于停藥觀察組［18］。而后多個(gè)研究結(jié)果表明，結(jié)直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療后，與停藥觀察相比，維持治療雖然不能延長(zhǎng)患者的OS，但能延長(zhǎng)患者的PFS［13，19-21］。因此，標(biāo)準(zhǔn)一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者采用停藥觀察策略是不被推薦的。

持續(xù)治療與停藥觀察比較：MRC COIN試驗(yàn)中，A組采用誘導(dǎo)方案持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展，B組誘導(dǎo)治療后停藥觀察，結(jié)果提示B組PFS及OS均短于A組［22］。這一研究結(jié)果提示，停藥觀察只能作為少部分患者的選擇，例如患者出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。

基于上述研究，標(biāo)準(zhǔn)一線治療后獲益的晚期結(jié)直腸癌患者有必要進(jìn)行維持治療，對(duì)此國內(nèi)外專家已達(dá)成共識(shí)［23］。

二、維持治療采用何種方案

現(xiàn)有的研究中涉及維持治療的藥物主要包括氟尿嘧啶類，伊立替康，貝伐珠單抗，西妥昔單抗，帕尼珠單抗，厄洛替尼。它們之間聯(lián)合或不聯(lián)合進(jìn)行維持治療的研究均有報(bào)告，但直接比較不同維持治療方案之間生存獲益差別的研究較少。

（一）單一化療藥維持治療

用于晚期結(jié)直腸癌維持治療的單一化療藥大多為氟尿嘧啶類。如前所述，OPTIMOX1采用5-FU＋CF維持治療［17］?？ㄅ嗨麨I是一種口服氟尿嘧啶衍生物，口服之后能轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，使用較5-FU更方便。在XelQuali研究中，晚期結(jié)直腸癌患者一線采用XELOX治療4周期后，疾病未進(jìn)展的患者采用卡培他濱維持治療直到疾病進(jìn)展，結(jié)果提示整個(gè)人群的PFS和OS分別為6.7 m和20.5 m；接受維持治療的人群PFS和OS分別為8.1 m和23.1 m［24］。我國學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期研究中，采用FOLFOX或XELOX誘導(dǎo)治療18～24周，獲益患者分別采用卡培他濱維持治療或停藥觀察，結(jié)果顯示維持治療組的PFS明顯延長(zhǎng)（6.4 m vs 3.4 m，P＜0.001），OS也有延長(zhǎng)趨勢(shì)（25.6 m vs 23.3 m，P=0.2247）［25］。采用該方案極大地減少了患者暴露于奧沙利鉑的時(shí)間，從而減少其所致的神經(jīng)毒性，同時(shí)也較為經(jīng)濟(jì)方便，易被患者接受。

（二）單一靶向藥維持治療

一項(xiàng)意大利Ⅱ期研究中，晚期結(jié)直腸癌患者一線治療后采用單藥貝伐珠單抗維持治療直到疾病進(jìn)展，中位PFS和OS分別為10.3 m和22 m［26］。AIO 0207研究中，入組人群采用FOLFOX＋BEV或者XELOX＋BEV方案誘導(dǎo)治療8周期后，其中獲益患者按1:1:1分為單藥貝伐珠單抗維持、貝伐珠單抗＋氟尿嘧啶維持、停藥觀察三組，結(jié)果提示單藥貝伐珠單抗維持治療組與停藥觀察組相比，中位PFS分別為4.6 m和3.5 m，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中位OS分別為21.9 m和23.1 m，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。這為采用單藥貝伐珠單抗作為晚期結(jié)直腸癌維持治療方案提供了依據(jù)。

在MACRO-2研究中，患者采用FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗誘導(dǎo)治療8周期后分為兩組，維持治療組采用單藥西妥昔單抗維持治療，持續(xù)治療組繼續(xù)采用誘導(dǎo)方案持續(xù)治療，結(jié)果提示，維持組和持續(xù)組的PFS（8.9 m vs 9.8 m，P=0.09）和OS（23.6 m vs 22.2 m）無明顯差異。這為單藥西妥昔單抗作為晚期結(jié)直腸癌維持治療方案提供了一定依據(jù)，然而MACRO-2為小樣本Ⅱ期研究，西妥昔單抗在維持治療中的價(jià)值仍不確定，尚需要在大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中加以證實(shí)［27］。

就經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面，靶向藥一般都比化療藥花費(fèi)更大，那么，用于維持治療的單一靶向藥與單一化療藥相比，其效果和安全性如何，關(guān)于這方面的研究極少。NORDIC ACT2研究中，KRAS基因突變的晚期結(jié)直腸癌患者一線治療獲益后，維持治療分別采用貝伐珠單抗和氟尿嘧啶，兩組間中位PFS（3.9 m vs 3.7 m，P=0.501），中位OS（26.4 m vs 28.0 m，P=0.128），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于本研究樣本量極少，兩組分別為34人和33人，這可能對(duì)結(jié)果造成偏倚［28］。

（三）化療藥與靶向藥聯(lián)合維持治療

化療藥與靶向藥聯(lián)合的維持治療方案，目前大多研究都采用氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗方案。CAIRO3研究中，采用6個(gè)周期XELOX＋BEV誘導(dǎo)治療后獲益患者按1:1分為維持治療組和觀察組，前者采用卡培他濱＋貝伐珠單抗方案維持治療，后者停藥觀察，其PFS分別為8.5 m和4.1 m（P＜0.0001），維持治療組明顯優(yōu)于觀察組，OS分別為21.6 m和18.1 m，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。AIO 0207研究中，A組采用氟尿嘧啶與貝伐珠單抗維持治療，B組采用貝伐珠單抗維持治療，聯(lián)合組與單藥組比較；PFS（6.3 m vs 4.6 m，P＜0.0001）明顯獲益，但OS（20.2 m vs 21.9 m，P=0.77）無明顯獲益［20］。

基于PFS，尚無法確定聯(lián)合組一定優(yōu)于單一靶向藥組，因?yàn)槟壳吧婕斑@方面的研究極少，缺乏充分證據(jù)。關(guān)于晚期結(jié)直腸癌維持治療，目前尚缺乏化療藥聯(lián)合靶向藥與單一化療藥對(duì)比的大型III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故無法判斷兩者之間療效。

（四）兩種靶向藥聯(lián)合維持治療

目前涉及結(jié)直腸癌維持治療的兩種靶向藥聯(lián)合方案主要為貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，患者采用XELOX＋BEV誘導(dǎo)治療6周期后采用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療，結(jié)果提示中位PFS為9.2 m（95%CI：7.9～11.9），中位 OS 為 25.8 m（95%CI：18.0～30.9）［29］。而后有多項(xiàng)有關(guān)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道。DREAM研究中，所有入組患者一線采用FOLFIRI＋BEV或FOLFOX＋BEV或XELOX＋BEV誘導(dǎo)治療6周期后，試驗(yàn)組采用單藥貝伐珠單抗維持治療，對(duì)照組采用貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療，單藥組與聯(lián)合組間PFS（4.9 m vs 5.4 m，P=0.023）和OS（22.1 m vs 24.9 m，P=0.035）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PFS獲益更為顯著［30］。就安全性而言，雖然雙藥組發(fā)生皮疹和腹瀉概率增高，但是總體而言，仍在可接受范圍內(nèi)［30］。Nordic ACT研究與DREAM研究方法相似，但結(jié)果卻完全不同，單藥組與聯(lián)合組間PFS（4.2 m vs 5.7 m，P=0.19）和OS（22.8 m vs 21.5 m，P=0.51）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［31］。隨后Nordic ACT2研究結(jié)果也提示標(biāo)準(zhǔn)一線治療后采用貝伐珠單抗維持治療組與貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治組之間PFS（3.6 m vs 5.7 m，P=0.787）及OS（30.7 m vs 20.6 m，P=0.051）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28］。一項(xiàng)研究將上述3個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果提示雙藥聯(lián)合組較單藥組明顯延長(zhǎng)PFS（HR=0.79，P=0.002）及OS（HR=0.78，P=0.006）［32］。

就治療效果而言，貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)合應(yīng)用作為維持治療方案可能優(yōu)于單藥貝伐珠單抗方案，就經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而言，聯(lián)合組必然花費(fèi)更多。

三、最適宜維持治療的患者特征

目前關(guān)于維持治療的研究結(jié)果均提示，維持治療可延長(zhǎng)PFS，但總體人群的OS獲益卻不顯著。一些研究的亞組分析結(jié)果提示，具備某些特征的人群，可能獲得生存獲益。OPTIMOX2研究結(jié)果提示某些預(yù)后差的患者以及誘導(dǎo)治療后腫瘤完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）并有可能手術(shù)的患者可能更適合維持治療，但相關(guān)證據(jù)不充分［18］。如前所述，CAIRO3研究中，維持治療組PFS優(yōu)于停藥觀察組，但兩組之間OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。然而亞組分析提示，誘導(dǎo)治療后達(dá)CR或PR的患者中，維持治療組與停藥觀察之間OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24.1 m vs 18.8 m，P=0.0002）；同時(shí)性轉(zhuǎn)移病灶且原發(fā)灶切除的患者也能從維持治療中取得OS（25.0 m vs 18.0 m，P＜0.0001）的獲益［21］。AIO 0207研究基于OS的亞組分析中，并未找出能從氟尿嘧啶與貝伐珠單抗聯(lián)合維持治療獲益人群的基線特征，這與CAIRO3得出的結(jié)論不同［20］。OPAL研究中，患者采用FOLFOXIRI＋BEV誘導(dǎo)治療后12周期后，疾病未進(jìn)展患者繼續(xù)采用5-FU/CF＋BEV維持治療，總體PFS和OS分別為11.1 m（95%CI：9.4～12.0）、32.2 m（95%CI：22.6～36.9）， 亞 組分析結(jié)果提示：基因VEGFR2_FLK_KDR_305_C_T多態(tài)性為CT的患者OS顯著短于TT的患者（18.7 m vs 30.1 m，P=0.038）；KRAS基因突變型（密碼子12，13 or 61）患者OS明顯短于野生型（21.7 m vs 36.9 m，P=0.027）［34］。由此可見，尋找真正能從維持治療中取得總生存獲益的患者，是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，使患者獲益最大化的關(guān)鍵所在，但基于OS亞組分析的研究太少，尚不能得出一致結(jié)論。

綜上所述，持續(xù)治療會(huì)給患者帶來不可耐受的毒副作用，完全曠置的無化療間歇會(huì)影響患者的PFS甚至OS。因此，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，一線治療獲益后，采用維持治療能盡可能延長(zhǎng)PFS的同時(shí)保證生活質(zhì)量。但是關(guān)于哪類人群能從維持治療中獲益最多，采用何種維持治療方案以及劑量，維持治療多長(zhǎng)時(shí)間，何時(shí)再次引入高強(qiáng)度化療，至今仍無肯定結(jié)論，有待進(jìn)一步研究。