俸艷英

乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因［1］，其治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療及分子靶向治療。目前隨著早期篩查技術(shù)和治療方法不斷進步，乳腺癌在很大程度上已成為一種可治愈的疾病。但乳腺癌的主要治療方式可引起相關(guān)心臟毒性，從亞臨床心肌功能障礙到不可逆的心力衰竭，甚至死亡，尤其對于年齡較大、既往有心臟疾病或有心血管疾病危險因素，以及曾接受化療和放療的患者，抗癌治療相關(guān)心臟毒性的發(fā)生風險增加［2］。目前在有效治療乳腺癌的同時，抗癌治療后的心臟健康問題引起越來越多學(xué)者的重視。本文就乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性及其防治研究進展作一綜述。

1 乳腺癌治療的相關(guān)心臟毒性

1.1 化療相關(guān)心臟毒性

根據(jù)抗癌方案類型和用藥強度的不同，乳腺癌化療誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)生風險及程度不同。乳腺癌化療藥物主要以蒽環(huán)類和紫杉類為主，聯(lián)合化療中常使用環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、順鉑和甲氨蝶呤等藥物。不同化療藥物可產(chǎn)生不同程度的心血管毒性效應(yīng)，如充血性心力衰竭、心肌缺血、心律失常以及傳導(dǎo)障礙等，其中蒽環(huán)類藥物因其明顯的心血管毒性效應(yīng)及心力衰竭發(fā)生率高而受到廣泛研究。而非蒽環(huán)類抗癌藥物也可能引起心臟毒性，包括抗微管藥物（紫杉類），烷化劑（環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺）和抗代謝物（5-氟尿嘧啶、卡培他濱）等。

1.1.1 蒽環(huán)類藥物 蒽環(huán)類藥物是最有效的抗癌藥物之一，常用于乳腺癌化療且療效肯定［3］，但嚴重的心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物是導(dǎo)致Ⅰ型心臟功能障礙的典型藥物，所致心臟毒性呈漸進性、不可逆性且與劑量累積相關(guān)［4］。研究表明，劑量累積是蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生的獨立高危因素，當阿霉素的累積劑量為400 mg/m2、550 mg/m2和700 mg/m2時，心力衰竭的發(fā)生率分別為5%、26%和48%，因此歐洲心臟病學(xué)委員會實踐指南推薦阿霉素的最大劑量為 450～550 mg/m2［5］。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性可分為急性心臟毒性和慢性心臟毒性［6］。急性心臟毒性為在用藥過程中或用藥后短時間內(nèi)出現(xiàn)可逆的心肌收縮功能短暫下降［3］。慢性心臟毒性反應(yīng)影響較大且通常呈劑量依賴性，主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭，其中治療結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)為早發(fā)型，1年后出現(xiàn)為遲發(fā)型［6］。乳腺癌患者在標準治療劑量（低累積劑量）下，約20%患者在治療前6個月內(nèi)出現(xiàn)左室收縮功能下降［7］?？梢?，對于乳腺癌復(fù)發(fā)或晚期，既往有蒽環(huán)類藥物治療史或心功能較差者，建議避免重復(fù)采用蒽環(huán)類藥物治療。

1.1.2 非蒽環(huán)類藥物 紫杉類藥物是乳腺癌常用的一線藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉類藥物與蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺或曲妥珠單抗聯(lián)合使用可能增加心臟毒性的發(fā)生率，而單藥在多藥方案中的作用往往難以評估［8］。另有研究報道，紫杉類藥物治療可能對已存在左心室功能障礙或使用蒽環(huán)類藥物禁忌者更安全［9］。可見，紫杉醇的絕對心臟毒性風險尚不明確［5］。環(huán)磷酰胺的心臟毒性相對罕見，且通常發(fā)生在大劑量（＞1.55 g/m2）給藥數(shù)天內(nèi)，其危險因素包括總劑量、年齡、聯(lián)合其他癌癥藥物治療和縱隔照射［10］。而類似于環(huán)磷酰胺的烷化劑，如順鉑和異環(huán)磷酰胺，因病理作用（包括心肌缺血）引起心力衰竭較少。氟尿嘧啶最常見的心臟毒性表現(xiàn)為心絞痛樣胸痛，少數(shù)為心肌梗塞、心律失常、心力衰竭和心源性休克以及伴有尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速的QT延長［11］。國內(nèi)一項大型前瞻性研究顯示，氟尿嘧啶類藥物化療后心臟毒性事件的總發(fā)生率為30.60%，其中心律失常、缺血性改變、心力衰竭、心肌梗死的發(fā)生率分別為20.87%、19.92%、3.80%、1.14%［12］。對于治療前合并心臟疾病或心血管危險因素的患者，應(yīng)用氟尿嘧啶類藥物治療是發(fā)生心臟毒性的高危因素，因此在應(yīng)用氟尿嘧啶類藥物時，應(yīng)重視可能出現(xiàn)的心臟毒性，尤其是高?；颊咝杳芮斜O(jiān)測。

1.2 分子靶向治療相關(guān)心臟毒性

25%～30%的乳腺癌患者的癌細胞表面受體HER-2呈高表達，而作用于HER-2受體的分子靶向藥物如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物、拉帕替尼、阿法替尼和奈拉替尼等已不斷被證實其在HER-2陽性乳腺癌治療中的有效性，但目前的臨床研究顯示僅曲妥珠單抗表現(xiàn)出顯著的心臟毒性［13］。曲妥珠單抗是一種與HER-2蛋白胞外區(qū)結(jié)合的單克隆抗體，是HER-2陽性早期乳腺癌輔助治療的基礎(chǔ)，而心臟毒性是其唯一嚴重的不良反應(yīng)，通常可逆且不受劑量累積影響［14］。據(jù)報道，曲妥珠單抗單藥發(fā)生心力衰竭的風險為2%～4%，但與Ⅰ型心臟毒性藥物聯(lián)合使用時可增加到27%［4，15］；在治療過程中因心臟毒性而停用的比例為2.1%～18.9%［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗治療引起相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率隨藥物使用時間的延長而增加，且聯(lián)合紫杉類、蒽環(huán)類藥物的化療組，高齡組以及合并代謝性基礎(chǔ)疾病組的發(fā)生率較高［17］。然而，一項針對37例合并心臟疾病但無心功能障礙的乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療的回顧性分析顯示，曲妥珠單抗治療過程發(fā)生心臟毒性事件9例（24.3%），其中1例表現(xiàn)為有癥狀性充血性心力衰竭（3.0%），其余表現(xiàn)為無癥狀的左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）降低和心律失常；隨訪過程中除1例有癥狀心臟事件外，其余患者的LVEF均恢復(fù)至正常范圍［18］?？梢姡字閱慰乖谥委熑橄侔〩ER-2高表達患者中，合并無心功能障礙的心臟疾病患者并非絕對禁忌，但合并顯著心血管危險因素的患者需高度謹慎。

1.3 放療相關(guān)心臟毒性

放療是乳腺癌主要的治療手段之一，輔助放療可降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)和死亡風險，但放射性心臟損傷可導(dǎo)致乳腺癌病死率升高。縱隔或左胸放療（劑量≥30 Gy）可加速動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭、心包炎、瓣膜功能障礙、心律失常和致命的心血管事件發(fā)生［19］。左側(cè)乳腺癌放療時，平均心臟照射劑量較右側(cè)乳腺癌更高。一項對55 000例乳腺癌患者放療后心臟損傷的研究顯示，放療后10年，左側(cè)乳腺癌因心血管疾病死亡的風險是右側(cè)的1.10倍［20］。研究表明［21］，放療相關(guān)心臟損傷的危險因素包括：⑴每天超過2 Gy的照射劑量或總治療劑量超過30 Gy；⑵心臟的大面積照射或心臟附近腫瘤照射時，心臟缺乏屏蔽；⑶有胸部照射史；⑷年齡＜50歲；⑸同步使用細胞毒性化療或分子靶向治療；⑹有心臟病史以及其他心臟疾病危險因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，放療與化療對心肌損傷的機制不同，但放療聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療可強化蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，患者更易出現(xiàn)左室收縮功能障礙［5］。

2 乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性的防治

2.1 開發(fā)替代方案

蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性風險與累積劑量成比例上升，聯(lián)合曲妥珠單抗發(fā)生風險進一步增加。然而，研究［4］發(fā)現(xiàn)患者對蒽環(huán)類藥物的耐受性及對藥物反應(yīng)差異較大，在標準劑量下一些患者會產(chǎn)生心臟毒性，但一些患者在高出兩倍常規(guī)劑量下依然耐受，可見個體差異性亦可能影響心臟毒性的發(fā)生，對心臟毒性高風險（既往抗腫瘤治療、年齡較大、心血管疾病風險較高）的患者應(yīng)盡量減少蒽環(huán)類藥物的暴露劑量，HER-2過表達乳腺癌患者則盡量避免采用以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案。

脂質(zhì)體阿霉素在心臟組織中的毛細血管通透性極低，且在心臟細胞中累積劑量少。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體阿霉素較標準阿霉素顯示出更低的心臟毒性，左心室功能障礙的發(fā)生風險亦較常規(guī)阿霉素更低，對于心臟毒性發(fā)生風險增加或需要更高劑量蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者，應(yīng)考慮使用脂質(zhì)體阿霉素［16，22］。脂質(zhì)體阿霉素可降低心臟毒性的發(fā)生風險，是一種很有前景的替代藥物。

因曲妥珠單抗導(dǎo)致左室功能障礙完全或部分恢復(fù)的乳腺癌患者，需要繼續(xù)阻斷HER-2治療，且應(yīng)使用毒性較小的藥物替代。Marianne試驗研究了紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗（TH）和單用阿多曲妥珠單抗依酯（TDM1）或T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗治療晚期HER-2陽性乳腺癌患者，結(jié)果顯示T-DM1方案的總生存期與TH相當，且左室功能障礙發(fā)生率較低［23］。表明在乳腺癌患者中T-DM1是曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌的較好替代藥物。

2.2 藥物預(yù)防

右雷佐生是具有潛在心臟保護作用的藥物，可以降低抗腫瘤藥物的心臟毒性。研究表明，與未使用右雷佐生的患者相比，使用右雷佐生患者的心力衰竭發(fā)生率明顯降低，且未降低蒽環(huán)類藥物的抗癌療效，目前該藥已被美國臨床腫瘤學(xué)會推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌阿霉素累積劑量＞300 mg/m2的患者［24］。另有研究［25］表明，神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑可能有助于保持蒽環(huán)類藥物和（或）曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，尤其是合并心功能障礙或高血壓患者的左心室功能，但還需進一步研究證實。

2.3 加強心臟毒性監(jiān)測

目前較多研究者探索早期可靠、有效的臨床無癥狀心臟毒性檢測技術(shù)，監(jiān)測心功能的最佳方法及時機成為亟需解決的問題。

2.3.1 生物標志物檢測 心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）是檢測心肌細胞損傷的首選生物標志物，現(xiàn)有證據(jù)表明其可能在臨床前階段檢測抗癌治療相關(guān)心臟毒性［26-27］。有研究發(fā)現(xiàn)，化療后3 d（早期評估）及化療后1個月（晚期評估）cTnⅠ持續(xù)升高的乳腺癌患者左室射血分數(shù)降低，心臟事件發(fā)生率更高［28］。采用曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，cTnⅠ升高患者的左心室功能障礙發(fā)生率顯著高于cTnⅠ未升高患者［29］。但心肌鈣蛋白與放射性心臟損傷的相關(guān)性研究結(jié)論尚未一致。

腦鈉肽（BNP）及 N-末端腦鈉肽（NT-proBNP）已被廣泛研究并應(yīng)用于急慢性心力衰竭的診斷。BNP升高反映了左室壁應(yīng)力舒張壓升高和容積超負荷，而NT-proBNP濃度與LVEF和心力衰竭的嚴重程度有關(guān)，兩者可反映血流動力學(xué)異常和心室重構(gòu)，且異常升高可能出現(xiàn)在癥狀性心力衰竭和LVEF下降之前［26，29］。因此，通過檢測敏感的生物標志物，從而對潛在心臟毒性的患者進行風險分層，具有很好的臨床價值。

2.3.2 心臟影像檢查 歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會建議接受蒽環(huán)類藥物和（或）曲妥珠單抗治療的患者，初治前及治療第3、6、9、12和18個月應(yīng)進行一系列心功能監(jiān)測［21］，推薦采用超聲心動圖評估LVEF作為監(jiān)測抗癌治療相關(guān)心臟毒性的指標，但LVEF降低往往提示預(yù)后較差。一項針對采用蒽環(huán)類藥物治療患者（n=2 625，51%為乳腺癌）的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測LVEF評估心臟毒性，在心臟毒性發(fā)生情況下及時予最佳的心力衰竭治療，僅有11%（25例）的患者LVEF恢復(fù)［30］。因此，認為單獨監(jiān)測LVEF可能無法在早期階段診斷抗癌相關(guān)心臟毒性。此外，二維斑點跟蹤超聲心動圖已被應(yīng)用于心肌應(yīng)變定量檢測。全心縱向應(yīng)變在亞臨床心肌功能障礙的早期診斷中顯示出較好的應(yīng)用前景，可能是評估乳腺癌患者亞臨床心肌損傷最敏感的指標；而心臟磁共振（CMR）空間分辨率高且可重現(xiàn)，能準確檢測可能發(fā)生的LVEF微小變化，乳腺癌患者可能更受益于CMR評估［31］。但目前CMR應(yīng)變測量方法在臨床尚未廣泛應(yīng)用。

3 小結(jié)

蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗治療和放療是乳腺癌患者治療相關(guān)心臟毒性的主要原因。目前的研究認為，應(yīng)在保持療效基礎(chǔ)上，做好監(jiān)測和預(yù)防抗癌治療相關(guān)心臟毒性工作，通過治療前充分評估患者的基線資料以選擇抗癌獲益高、心臟毒性低的方案，治療中對蒽環(huán)類藥物累積劑量進行合理限制，尋找心臟毒性更小的替代藥物，同時積極探索藥物預(yù)防等策略，減少相關(guān)心臟毒性，尤其是減少不可逆心臟損傷的可能性。目前防治抗癌治療相關(guān)心臟毒性仍有許多問題等待解答，未來除篩查與抗癌治療相關(guān)心臟毒性危險因素外，還要積極治療可改變的危險因素，更要開發(fā)早期檢測方法，確定個性化的預(yù)防及治療策略。此外，各學(xué)科專家需共同持續(xù)研究、協(xié)作，以確?？拱┧幬镒罴询熜Ъ鞍踩?。