劉國勇 蘇曉靈 白明 張鉦

高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥、高齡、肥胖等是導致冠狀動脈粥樣硬化的明確原因，而冠狀動脈粥樣硬化是冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的觸發(fā)因素[1-2］。冠狀動脈側(cè)支循環(huán)在冠狀動脈狹窄或閉塞時可以給心肌供血，因此冠狀動脈側(cè)支血管的發(fā)育程度對疾病預后有相當大的影響，如通過預防急性心肌梗死來保護心肌和心力衰竭，冠狀動脈完全閉塞時改善心肌存活，降低惡性心律失常和死亡風險[3-6］。既往有很多研究證實冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┪ｋU因素與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的關(guān)系，但還存在爭議。本文以高血壓對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響做一綜述。

1 冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的機制和過程

冠狀動脈之間存在相互吻合的微血管，這些微血管即是冠狀動脈側(cè)支[7-8］。在正常生理狀態(tài)下，這些側(cè)支血管并無功能，當冠狀動脈狹窄或閉塞時，其成為具有功能性的側(cè)支循環(huán)血管，并隨著時間的推移進行血管重塑[9］。

在主要心外膜冠狀動脈閉塞的幾周內(nèi)，先前存在的微血管可以發(fā)展成較大的心外膜側(cè)支血管或間隔支側(cè)支血管[10］。冠狀動脈完全閉塞導致下游血管的壓力下降和血流重新分布，這種再分布的血流增加了先前存在的小動脈內(nèi)剪切力，觸發(fā)了一系列復雜的反應，最終導致平滑肌和內(nèi)皮細胞的增殖[2，10］。有研究提示，動脈粥樣硬化引起的反復性缺血會觸發(fā)冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)生[2，10］。

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成方式按照其發(fā)生發(fā)展過程主要有以下3種[11］：（1）擴張，指原有的側(cè)支循環(huán)微血管擴張、開放，從無功能到有功能的發(fā)展；（2）增粗，指血管管壁細胞進行分裂增殖，使血管直徑增大；（3）新生，指血管內(nèi)皮細胞進行增生，形成新的側(cè)支循環(huán)微血管，這個過程需要10～14 d。新生側(cè)支循環(huán)包括血管新生和動脈生成。血管新生過程[11］：血管基質(zhì)被單核細胞釋放的酶所降解，由細胞外基質(zhì)消化吸收；內(nèi)皮細胞遷移、增殖，形成血管管腔相鄰的血管袢；周圍內(nèi)皮細胞以類似出芽的方式形成新生小血管。這些新生的毛細血管網(wǎng)無平滑肌細胞存在，脆性高，無法承受正常灌注壓，且多存在于心內(nèi)膜下，冠狀動脈造影顯示不出來。在形成新生小血管過程中，低氧是一個強烈的刺激因素。動脈生成是由于血管剪切力變化導致內(nèi)皮細胞表達黏附分子，與單核細胞黏附，隨后釋放生長因子，促進內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞增殖，使新生小動脈管壁內(nèi)皮細胞下產(chǎn)生有平滑肌細胞構(gòu)成的動脈中膜，能夠承受正常的灌注壓，這些新生的小動脈多存在于心外膜，冠狀動脈造影可顯示，與血管新生形成的毛細血管網(wǎng)明顯不同[9］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與正常小動脈無法區(qū)分的預成形的小動脈側(cè)支直徑約為50 μm，并且由1至2層平滑肌細胞組成[12］。動脈生成的過程導致小動脈正向重塑為原始動脈大小的12倍[12］。

在單個側(cè)支血管的重塑過程中，側(cè)支血管的數(shù)量也發(fā)生明顯的變化。Fulton等[7］發(fā)現(xiàn)側(cè)支血管口徑從非冠心病時的10～200 μm增加到冠心病時的100～800 μm。在冠心病發(fā)展過程中，側(cè)支動脈口徑的增加伴隨著側(cè)支動脈數(shù)量減少的過程，稱為側(cè)支修剪[13］。根據(jù)病理生理學及Hagen Poiseuille定律，修剪可能被解釋為一種有效減少血管阻力的方法，因為相對于大量小血管數(shù)量的小幅度增加，少量血管口徑的大幅度增加對整體血流量的增加更加有效[13］。

2 高血壓對冠狀動脈微循環(huán)形成的影響

高血壓對微循環(huán)（包括冠狀動脈微循環(huán)）的影響是一個相互影響的復雜過程。微循環(huán)包括從小動脈（直徑小于100～300 μm）到相應管徑的小靜脈，也是調(diào)節(jié)流動阻力和灌注的部位[13-15］。與高血壓有關(guān)的外周阻力變化大部分來自150 μm以下的微血管[16］。高血壓對微循環(huán)有顯著的影響，使微血管對許多血管收縮物質(zhì)的敏感性增加，相較于血壓正常組，遺傳性高血壓動物的局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性更高，內(nèi)皮依賴的擴張性也較低[17］。肌原性反應即小動脈張力增高，是應對逐漸升高血壓的一種抵抗反應，同時也通過前列腺素類和內(nèi)皮素依賴的機制得到放大[18］。雖然所有類型的高血壓均未觀察到小動脈壁的形態(tài)學改變，但這些變化也會影響微血管的結(jié)構(gòu)[19-21］。高血壓時可以觀察到微血管稀疏現(xiàn)象，微血管稀疏的第一階段是功能性的并且影響灌注的血管數(shù)量，但不影響微血管的血管總數(shù)，在這個階段，有效的血管擴張是對微循環(huán)灌注的一種有效補充，可以消除高血壓病患者與血壓正常者因灌注血管數(shù)量不同引起的灌注差異[21］；第二階段是小動脈減少和（或）毛細血管總數(shù)或密度在解剖學上的稀疏，而這種稀疏是非均勻性的[22］。在高血壓早期階段，也證實存在微血管稀疏[16］。從相互作用機制上講，微血管與高血壓之間的關(guān)系是一個正反饋的過程，即血壓增高，導致肌源性反應——小動脈張力增加，而后小動脈負性重塑及微血管稀疏，后者進一步導致組織灌注減少及外周阻力增加，這種血管適應性反應反過來進一步引起血壓升高[23-27］。對于冠狀動脈微循環(huán)，高血壓導致小動脈阻力增加、小動脈中膜增厚、間質(zhì)纖維化增加和微血管稀疏，因而高血壓病患者的冠狀動脈儲備減少[28-29］。

臨床上主要應用冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve， CFR）來評價冠狀動脈微循環(huán)功能[30］。CFR受心外膜冠狀動脈狹窄程度和微循環(huán)功能的雙重影響，在心外膜冠狀動脈無明顯狹窄時只與冠狀動脈微循環(huán)有關(guān)，故可以用來評價無明顯心外膜冠狀動脈狹窄患者的微循環(huán)功能。Erdogan等[31］應用經(jīng)胸多普勒超聲評估高血壓病及高血壓前期CFR受損情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病組的CFR顯著低于高血壓前期組和正常對照組；而高血壓前期組的CFR顯著低于正常組，且在校正其他變量后的多變量模型中發(fā)現(xiàn)高血壓前期和高血壓病是CFR降低的顯著預測因素。對于冠狀動脈正常的高血壓病患者，不論是否有心肌肥厚，其CFR都是明顯降低的，且CFR與左心室肥厚程度（左心室重量）呈反比[32-35］。對于難治性高血壓病近來也有研究，與非難治性高血壓病相比，難治性高血壓病患者CFR受損更重[36］。Tsiachris等[37］發(fā)現(xiàn)冠狀動脈正常的高血壓病患者CFR受損程度與腎功能受損程度（白蛋白與肌酸酐比率）呈正比?？傊?，高血壓患者冠狀動脈微循環(huán)功能是受損的，合并左心室肥厚、腎功能受損等時受損更嚴重，難治性高血壓病患者的冠狀動脈微循環(huán)受損也更嚴重，而這種損傷勢必對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成造成影響。

3 冠心病患者高血壓與冠狀動脈側(cè)支的關(guān)系

生理狀態(tài)下，冠狀動脈之間存在相互吻合的微血管即是冠狀動脈側(cè)支血管。當冠狀動脈無動脈粥樣硬化時，高血壓就已經(jīng)對冠狀動脈微循環(huán)（包括側(cè)支循環(huán)）造成了損傷；而當冠狀動脈出現(xiàn)明顯狹窄尤其急性閉塞時，這些側(cè)支循環(huán)在突然增加的剪切力作用下急性擴張開放，隨后逐漸進行重塑及修剪，最終形成一定成熟度的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)。所以高血壓對冠狀動脈側(cè)支的影響可能在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展的不同時期，尤其是在冠狀動脈急性閉塞和慢性閉塞時是不同的。同時對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的評價目前沒有理想的方法，比較經(jīng)典的方法是Rentrop分級方法[38］。而研究者在使用時分類標準往往不一致，再加上選擇的人群及高血壓定義不同或不清，導致了大量研究結(jié)果大相徑庭。

3.1 高血壓對不穩(wěn)定期冠心病冠狀動脈側(cè)支形成的影響

不穩(wěn)定期冠心病主要指急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS），包括急性心肌梗死（acute mocardial infarction，AMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris UP），AMI包括ST段抬高型急性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型急性心肌梗死（Non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。

Sumargo等[39］研究了AMI（STEMI 114例，NSTEMI 34例）情況下高血壓與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系：對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)采用Rentrop分級方法，2～3級定義為良好側(cè)支循環(huán)；高血壓病沒有定義，推測可能來自病史；該研究發(fā)現(xiàn)高血壓病是形成良好冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的獨立因素，即高血壓病為促進因素，但該研究混合了兩種心肌梗死類型，且冠狀動脈狹窄程度和發(fā)病時間都沒有考慮。謝飛等[40］研究了647例在發(fā)病12 h內(nèi)行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的AMI患者，將Rentrop 1～3級定義為良好側(cè)支循環(huán)，是否有高血壓病根據(jù)病史確定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病是抑制良好側(cè)支循環(huán)形成的獨立因素。Koerselman等[41］分析了237例心絞痛（angina pectoris， AP）和AMI患者（AP未區(qū)分類型，AP和AMI的比例未說明，AMI發(fā)病時間也未說明），高血壓定義為收縮壓（systolic blood pressure， SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓（diastolic blood pressure， DBP）≥95 mmHg，同樣將Rentrop 1～3級定義為良好側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)級別與SBP、DBP、平均動脈壓（mean atery pressure， MAP）呈反比，即高血壓是抑制因素。Meisel等[42］研究了152例AMI患者（其中STEMI 128例）且造影顯示血管為完全閉塞，發(fā)病時間在12 h內(nèi)的患者116例、超過12 h的患者36例，側(cè)支循環(huán)測量為定量的側(cè)支循環(huán)血流指數(shù)（collateral flow index， CFI），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFI與MAP呈反比（r =-0.16，P=0.005），雖然研究中沒有比較高血壓病與非高血壓病患者的CFI，但一般來說高血壓病患者的MAP要高于非高血壓患者。

Fujita等[43］分析了發(fā)病12 h內(nèi)的248例AMI患者，高血壓定義為SBP≥160 mmHg或DBP≥95 mmHg或正在治療的高血壓，同樣將Rentrop 2～3級定義為良好側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)是否有高血壓與側(cè)支循環(huán)無關(guān)。Kilian等[44］對200例僅有1支血管閉塞的患者進行了分析，包括ACS和穩(wěn)定性冠心病（stable coronary artery disease， SCAD），發(fā)病時間未知，將Rentrop 3級定義為良好側(cè)支循環(huán)，是否有高血壓來自病歷回顧；經(jīng)多因素回歸分析為發(fā)現(xiàn)高血壓與良好側(cè)支循環(huán)無相關(guān)性。Sivri等[45］分析了114例血管完全閉塞的STEMI患者，發(fā)病時間未知，高血壓定義為SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治療的高血壓，同樣將Rentrop 1～3級定義為有側(cè)支循環(huán)，通過多因素分析未發(fā)現(xiàn)高血壓與有側(cè)支循環(huán)有關(guān)。

3.2 高血壓對穩(wěn)定期冠心病冠狀動脈側(cè)支形成的影響

穩(wěn)定期冠心病（即SCAD）是指心肌可逆性供氧需氧失衡，可在勞累、情緒激動等情況下發(fā)生[46］。2013 年歐洲心臟學會穩(wěn)定性冠心病管理指南對SCAD的定義進行了擴展，除了勞力性穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris， SAP）外，同時包括既往已明確的病變經(jīng)治療后癥狀消失、需定期隨訪的穩(wěn)定患者（低危的不穩(wěn)定型心絞痛、變異型心絞痛、微血管病性心絞痛）以及有創(chuàng)或無創(chuàng)檢查提示有無癥狀缺血性心臟病的患者（如以呼吸困難等心力衰竭癥狀引起的缺血性心肌病患者）[47］。本文中SCAD主要指SAP。

Shen等[48］研究了559例SAP合并慢性完全閉塞（chronic total occlusion， CTO）病變患者，高血壓定義為SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治療的高血壓，將Rentrop 0～1級定義為較差的側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓與較差的側(cè)支循環(huán)相關(guān)。Kornowski等[49］對112例冠狀動脈血管閉塞大于1個月的CTO病變患者進行了研究，根據(jù)病史及是否在使用降壓藥治療來確定是否有高血壓病，對側(cè)支循環(huán)使用Rentrop分級方法，根據(jù)Retrop 0～3級分為4組進行比較，未發(fā)現(xiàn)高血壓與Rentrop分級之間有關(guān)。而Shu等[50］研究了220例SAP合并CTO病變男性患者，高血壓定義為SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治療的高血壓，將Rentrop 2～3級定義為良好側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)高DBP（＞90 mmHg）與良好側(cè)支循環(huán)相關(guān)。其后的研究進一步發(fā)現(xiàn)DBP對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響存在“J”形曲線，75 mmHg＜“J”點≤95 mmHg，65 mmHg＜DBP≤95 mmHg與側(cè)支循環(huán)的Rentrop分級呈正比，在DBP＞95 mmHg 與側(cè)支循環(huán)的Rentrop分級呈反比[51］。Shen等[52］也對合并和不合并2型糖尿病的SAP并CTO病變患者做了DBP與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)關(guān)系的研究，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)類似的“J”形曲線現(xiàn)象，印證了Shu等[51］的發(fā)現(xiàn)。

3.3 其他定義冠心病高血壓對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響

劉茜等[53］研究了146例冠狀動脈造影提示主要心外膜血管狹窄＞50%的患者，是否有高血壓病來自病史，將Rentrop 1～3級定義為有側(cè)支循環(huán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病是有側(cè)支循環(huán)的促進因素。Bhatt等[54］分析了563例行冠狀動脈造影的患者，冠狀動脈狹窄程度未說明，是否有側(cè)支循環(huán)根據(jù)冠狀動脈手術(shù)報告，是否有高血壓病根據(jù)病例記錄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有高血壓病患者側(cè)支循環(huán)的比例更高（OR1.75，P=0.034）。Ege等[55］對245例冠狀動脈造影提示主要心外膜血管狹窄≥70%的患者進行了研究，分析了冠狀動脈側(cè)支循環(huán)與主動脈內(nèi)壓力的關(guān)系，將Rentrop 3級定義為良好側(cè)支循環(huán)。結(jié)果顯示較低的中心（主動脈內(nèi)）DBP與良好側(cè)支循環(huán)相關(guān)。

4 展望

以上這些研究結(jié)果差異很大，考慮與研究對象選擇、發(fā)病時間、高血壓定義、側(cè)支循環(huán)定義（或測量方法）等有關(guān)。總的來說，在冠狀動脈粥樣硬化未引起明顯血管狹窄之前，高血壓對冠狀動脈微循環(huán)的影響是負性的，冠狀動脈微循環(huán)在高血壓的影響下是受損的；但當冠狀動脈出現(xiàn)明顯狹窄尤其是閉塞的情況下，冠狀動脈微循環(huán)血管兩端出現(xiàn)了明顯壓力階差，冠狀動脈微循環(huán)在血流剪切力作用下進行擴張、開放、重塑和修剪，此時高血壓對冠狀動脈側(cè)支循環(huán)影響是復雜的，不是一個線性過程，正如Shu等[51］研究提示的一樣，隨著血壓的增加，高血壓對存在明顯壓力階差的冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的影響開始可能是促進因素，但隨著血壓的進一步升高反而成了抑制因素。未來的研究需要針對不同的研究對象如處于不同病程的心肌梗死患者進行有針對性的研究。高血壓方面也需要對高血壓病程、血壓程度及治療情況等方面來定義研究。對于冠狀動脈側(cè)支的評價，Rentrop分級方法只是一個半定量的評價方法，其他定量的方法CFR、CFI及其改進的方法可能是今后研究的一個重要方向。同時開發(fā)治療冠狀動脈微循環(huán)（包括側(cè)支循環(huán)）障礙的藥物也是一個必要的方向[56］。