武貝 陳國(guó)平顧建平

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺動(dòng)脈栓塞（PE），是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，在某些情況下，VTE甚至可能是腫瘤患者的第一個(gè)臨床表現(xiàn)，大約5.2%的VTE患者發(fā)生血栓后1年內(nèi)被確診為惡性腫瘤，大約15%的腫瘤患者在發(fā)病過(guò)程中經(jīng)歷過(guò)一次或多次VTE[1]。腫瘤與VTE之間存在雙向關(guān)系，腫瘤增加VTE風(fēng)險(xiǎn)，而VTE是腫瘤侵襲性和預(yù)后不良的標(biāo)志。

腫瘤相關(guān)血栓形成（CAT）對(duì)腫瘤患者的生活質(zhì)量和治療有重大影響，不但使患者中斷了基本的治療進(jìn)程，而且還使患者面臨抗凝治療致使嚴(yán)重出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。一些國(guó)際指南更關(guān)注對(duì)腫瘤的治療，對(duì)于生活質(zhì)量要求不太高的腫瘤患者推薦低分子肝素（LMWH）作為治療CAT初期和長(zhǎng)期抗凝的首選療法[2-5]。特別是血管內(nèi)金屬支架的出現(xiàn)為惡性腫瘤導(dǎo)致的靜脈狹窄和閉塞患者提供了一種全新的微創(chuàng)治療方法[6-9]。本文就CAT的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其評(píng)估、預(yù)防和治療進(jìn)行綜述如下。

一、CAT的流行病學(xué)

腫瘤是VTE發(fā)生的主要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)約為普通患者的4～6.5倍[10-11]，轉(zhuǎn)移和化療期間的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高[12]。GARFIELDVTE研究發(fā)現(xiàn)在診斷為VTE時(shí)，有10.1%的患者伴有活動(dòng)性腫瘤，且活動(dòng)性腫瘤患者的死亡率、VTE復(fù)發(fā)率和大出血發(fā)生率高于非腫瘤患者，在活動(dòng)性腫瘤和伴腫瘤史患者中，VTE是第二大死因[13]。根據(jù)患者人數(shù)、隨訪開(kāi)始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間以及檢測(cè)和報(bào)告血栓事件的方法不同，CAT發(fā)生率有很大差異，為 4%～20%[14]。“維也納癌癥和血栓形成研究（CATS）”表明腫瘤患者在19個(gè)月的中位觀察時(shí)間內(nèi)VTE累積發(fā)生率為7.4%[15]。腫瘤也是VTE患者全因死亡率和PE相關(guān)死亡率的最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16-18]。丹麥的一項(xiàng)注冊(cè)研究顯示，腫瘤患者發(fā)生VTE提示預(yù)后不良，與一般腫瘤患者相比，CAT患者的1年生存率明顯降低（12%vs.36%），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯升高（44%vs.35.1%）[19]。雙側(cè)DVT形成腫瘤患者的生存率低于單側(cè)DVT形成，單側(cè)近端DVT患者的2年生存率為72%（70.3%～73.7%），雙側(cè)近端DVT患者為65%（61%～69%），雙側(cè)遠(yuǎn)端DVT患者為 67%（62%～72%）[20]。

CAT的風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤的分期和類型密切相關(guān)，不同類型腫瘤的CAT發(fā)生率不同。根據(jù)發(fā)生CAT風(fēng)險(xiǎn)的高低，腫瘤類型可大致分為3類:高風(fēng)險(xiǎn)（胰腺、卵巢、腦、胃、婦科和血液學(xué)）、中風(fēng)險(xiǎn)（結(jié)腸和肺）和低風(fēng)險(xiǎn)（乳腺和前列腺）[21]。這表明可能存在腫瘤類型特異性VTE途徑。腫瘤發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)增加程度在疾病進(jìn)展過(guò)程中是波動(dòng)的[22-23]。在腫瘤診斷后的第1個(gè)月內(nèi)，由于手術(shù)、化療及疾病晚期腫瘤進(jìn)展和惡液質(zhì)的原因，VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)特別高?？鼓?、化療、激素治療和手術(shù)會(huì)增加VTE的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，新型抗癌藥物，特別是抗血管生成劑，可能會(huì)導(dǎo)致VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[22]。

二、CAT的發(fā)病機(jī)制

腫瘤相關(guān)VTE的發(fā)病機(jī)制是多因素的，可能涉及多種途徑的重疊。癌細(xì)胞可通過(guò)直接和間接作用對(duì)其微環(huán)境產(chǎn)生血栓前效應(yīng)，Virchow三因素相互作用形成血栓:臥床休息和腫瘤壓迫臨近血管造成血流瘀滯；癌細(xì)胞侵犯、血管內(nèi)侵入性操作和全身抗腫瘤治療導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷；腫瘤細(xì)胞釋放促凝因子導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[24]。腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)（如組織因子[25-27]、癌癥促凝素[27]、少量的腫瘤黏液等）直接參與凝血酶和纖維蛋白形成，激活宿主凝血系統(tǒng)，由負(fù)責(zé)癌性轉(zhuǎn)化的同一致癌基因驅(qū)動(dòng)，也通過(guò)間接釋放細(xì)胞因子和分泌X因子激活的半胱氨酸蛋白酶、黏液糖蛋白和循環(huán)組織因子微顆粒，激活血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，使體內(nèi)出現(xiàn)明顯癥狀性凝血功能障礙，相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也會(huì)增加。惡性疾病、凝血異常和血栓形成之間存在著密切的關(guān)系，腫瘤誘導(dǎo)宿主凝血系統(tǒng)的激活，反之凝血激活刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。在這些患者中，循環(huán)系統(tǒng)中血栓標(biāo)記物水平異常是實(shí)驗(yàn)室常見(jiàn)的異常指標(biāo)，證明了血液凝固和纖溶激活與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移同步[28]。即使在無(wú)血栓形成的情況下，大多數(shù)腫瘤患者也可檢測(cè)到凝血功能的改變，一些生物標(biāo)志物的升高反映了腫瘤患者的高凝狀態(tài)[29]，例如D-二聚體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、組織因子、低血紅蛋白、平均血小板體積、細(xì)胞外囊泡、可溶性P-選擇素、凝血因子Ⅷ、凝血酶原片段F1+2、蛋白S和蛋白C、抗凝血酶、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）、組織因子途徑抑制劑（TF-PI）、凝血因子V Leiden及凝血酶原基因的突變體等。借助這些生物標(biāo)記物可區(qū)分VTE高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者[30]。但目前評(píng)估這些生物標(biāo)記物的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究結(jié)果是相互矛盾的[27，31]，在獲得進(jìn)一步證據(jù)之前，不建議單獨(dú)使用生物標(biāo)志物進(jìn)行決策。

三、CAT的危險(xiǎn)因素

CAT的危險(xiǎn)因素大致分為三類:患者相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素和治療相關(guān)因素。

（一）患者相關(guān)因素

包括既往VTE病史、伴發(fā)疾病、遺傳因素、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、性別、肥胖、種族、感染、貧血、腎臟及肺病等[10，32-33]。在評(píng)估腫瘤患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，獲得詳細(xì)的家族史很重要。研究發(fā)現(xiàn)VTE家族史是睪丸癌、乳腺癌、直腸癌和胃癌患者CAT的高危因素[34]。另外易感遺傳因素，如凝血因子V Leiden和凝血酶原基因突變會(huì)增加CAT的風(fēng)險(xiǎn)[35-36]。

（二）腫瘤相關(guān)因素

腫瘤特定的因素（包括原發(fā)部位、組織學(xué)分型、分級(jí)、分期和治療）為VTE的影響因素。與早期腫瘤未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者相比，轉(zhuǎn)移性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[37]。CATS研究發(fā)現(xiàn)局部、區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤患者6個(gè)月后VTE的累積發(fā)生率分別為2.1%、6.5%和6.0%（P=0.002）；而原發(fā)腫瘤患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)要低得多[38]。即使是原發(fā)部位相同的腫瘤，不同的分級(jí)和組織學(xué)分型，VTE的發(fā)生率也有所不同。Blom等[39]發(fā)現(xiàn)與鱗狀細(xì)胞癌患者相比，肺腺癌患者的VTE發(fā)生率更高。一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)高度惡性腫瘤患者6個(gè)月后發(fā)生VTE的累積概率高于低度惡性患者（8.2%vs.4.0%）[40]。在腫瘤確診后的一段時(shí)間內(nèi)，這種風(fēng)險(xiǎn)似乎最高，一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究報(bào)道，在腫瘤確診后的前3個(gè)月，VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高（OR=58.2，95%CI=8.1～419.1），在隨后15年的時(shí)間內(nèi)才逐漸降至普通人群水平（OR=1.1，95%CI=0.6～2.1）[10，41]。

（三）腫瘤治療相關(guān)因素

腫瘤治療方式也可能導(dǎo)致CAT的發(fā)生，其中手術(shù)和放療（HR分別為2.4和2.3）是VTE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[42]。接受手術(shù)的腫瘤患者尤其是年齡＞60歲（OR=2.6，95%CI=1.2～5.7）、既往有 VTE 病史（OR=6，95%CI=2.1～16.8）、腫瘤晚期（OR=2.7，95%CI=1.4～5.2）、麻醉時(shí)間超過(guò) 2 h（OR=4.5，95%CI=1.1～19）發(fā)生CAT的風(fēng)險(xiǎn)較高[43]。有研究發(fā)現(xiàn)接受化療的腫瘤患者發(fā)生CAT的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的19倍[44]。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的病例交叉研究也發(fā)現(xiàn)，化療致使住院患者發(fā)生CAT的風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍，超過(guò)了疾病本身[45]?；熀?個(gè)月內(nèi)進(jìn)行手術(shù)也會(huì)致使CAT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高[46]。一項(xiàng)對(duì)接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，療效不佳的患者中有31%發(fā)生VTE，遠(yuǎn)高于療效較好患者（15%）[47]?；熢鰪?qiáng)了癌細(xì)胞的凝血酶原效應(yīng)并直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞[48]，減少凝血抑制劑（蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ）的產(chǎn)生，激活凝血途徑，導(dǎo)致游離DNA的釋放，誘導(dǎo)異常的細(xì)胞因子釋放和刺激血小板聚集。

分子靶向藥物對(duì)腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療，但也可導(dǎo)致CAT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。酪氨酸激酶抑制劑（舒尼替尼和索拉非尼等）增加了發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn) （RR=3.03，95%CI=1.25～7.37，P=0.015）[49]?？寡苌伤幬锶缈寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體貝伐單抗，增加了動(dòng)脈和靜脈血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[50]。

定期輸液治療要求腫瘤患者置入臨時(shí)或長(zhǎng)期性中心靜脈導(dǎo)管（CVCs），這些裝置使腫瘤患者面臨導(dǎo)管相關(guān)血栓形成（CRT）的風(fēng)險(xiǎn)。Khorana評(píng)分高和肺癌是CRT的危險(xiǎn)因素[51]。因外周置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）導(dǎo)致CAT的因素包括使用大管腔導(dǎo)管、多管腔導(dǎo)管、導(dǎo)管尖端位置不正確以及從左側(cè)靜脈入路等。除這些因素外，臨床醫(yī)生還應(yīng)注意導(dǎo)管的材質(zhì)。與新型的、更柔軟的硅樹(shù)脂或聚氨酯材質(zhì)相比，聚乙烯導(dǎo)管較硬，更容易形成血栓。完全植入人體內(nèi)的閉合輸液裝置（Port）相關(guān)VTE的風(fēng)險(xiǎn)最低，但其是侵入性操作，通常需保留數(shù)月至數(shù)年長(zhǎng)期輸注。隨著植入次數(shù)及靜脈穿刺次數(shù)的增加，所有CVCs的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。

四、CAT的預(yù)防

識(shí)別出發(fā)生CAT高風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤患者很重要。反之，確定CAT低風(fēng)險(xiǎn)患者可以識(shí)別出哪些患者可以避免預(yù)防性抗凝以降低醫(yī)源性出血的風(fēng)險(xiǎn)，為定制適宜的靶向血栓防治方案提供有價(jià)值的參考。目前有幾種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具可評(píng)估CAT風(fēng)險(xiǎn)。但目前的共識(shí)指南多建議使用包含多個(gè)變量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型來(lái)識(shí)別高危患者。

Khorana評(píng)分是目前最有效的對(duì)腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模型，可用于預(yù)測(cè)門診化療患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[33]。該評(píng)分模型中的重要預(yù)測(cè)變量包括腫瘤原發(fā)部位、血紅蛋白水平（或紅細(xì)胞生成刺激劑）、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和體質(zhì)量指數(shù)。低風(fēng)險(xiǎn)（0分）患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.3%～0.8%，中等風(fēng)險(xiǎn)（1～2分）患者為1.8%～2.0%，高和非常高風(fēng)險(xiǎn)（3分以上）患者為6.7%～7.1%；血小板計(jì)數(shù)>350×109/L，血紅蛋白濃度<100 g/L，化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L，體質(zhì)量指數(shù)>35 kg/m2均是VTE高危的標(biāo)志[52]。然而，該評(píng)分是根據(jù)惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)總結(jié)得出的，并不適于評(píng)估某一特定的腫瘤患者[53]。

還有其他評(píng)分模型，如 Vienna評(píng)分[54]、PROTECHT 評(píng)分[55]、Ottawa 評(píng)分、Caprini評(píng)分和COMPASS評(píng)分等。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）小組建議使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型定期評(píng)估腫瘤患者在不同疾病階段的血栓風(fēng)險(xiǎn)，但在評(píng)估一般狀況較差和接受靶向治療的腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)方面的有效性尚不清楚。

五、CAT的治療

鑒于VTE在惡性腫瘤人群中的高發(fā)生率，目前ASCO指南建議治療方案如下[5]:（1）在沒(méi)有抗凝禁忌的情況下，大多數(shù)腫瘤和急性疾病住院患者需要在住院期間進(jìn)行血栓預(yù)防。（2）門診腫瘤患者不推薦行常規(guī)藥物預(yù)防血栓，而門診高危腫瘤患者可使用利伐沙班、阿哌沙班或LMWH預(yù)防。（3）接受大型腫瘤手術(shù)的患者應(yīng)在術(shù)前開(kāi)始接受預(yù)防治療，并持續(xù)至少7～10 d。接受腹部或盆腔大手術(shù)的患者，基于手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)，血栓預(yù)防時(shí)間延長(zhǎng)至術(shù)后4周。（4）接受小手術(shù)、短期化療、接受干細(xì)胞或骨髓移植的患者尚無(wú)需預(yù)防。（5）對(duì)于已確定的VTE患者，推薦使用LMWH作為最初5～10 d的治療，也可長(zhǎng)期行二級(jí)預(yù)防（至少6個(gè)月）。如果沒(méi)有其他適應(yīng)證，抗凝藥物不應(yīng)用作延長(zhǎng)腫瘤患者生存期的治療。（6）對(duì)腫瘤患者應(yīng)定期評(píng)估其VTE風(fēng)險(xiǎn)，若風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，如大手術(shù)、住院治療及接受系統(tǒng)性抗腫瘤治療等，應(yīng)向患者提供有關(guān)VTE癥狀和體征的健康教育。

（一）CAT的傳統(tǒng)抗凝治療

目前對(duì)CAT的治療方案基本上是參考DVT治療。在進(jìn)行診斷評(píng)估的同時(shí)，所有考慮VTE的患者都應(yīng)開(kāi)始行抗凝治療。有指南建議將LMWH作為CAT患者初始和長(zhǎng)期抗凝的首選療法[4-5，56-58]。低分子肝素與口服抗凝藥預(yù)防癌癥患者復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的隨機(jī)對(duì)照研究（CLOT）結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療（LMWH橋接華法林）相比，LMWH治療6個(gè)月可將VTE的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)自17%降低至9%[59]。同樣，在活動(dòng)性腫瘤患者中，高風(fēng)險(xiǎn)患者（即已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或正在進(jìn)行抗腫瘤治療）的復(fù)發(fā)性VTE（rVTE）發(fā)生率LMWH組為8%，低于肝素和維生素K拮抗劑（VKA）組的17%，LMWH組的6個(gè)月病死率為40%，VKA組為41%；在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，LMWH組的rVTE發(fā)生率為10%，高于VKA組的0%，LMWH組的6個(gè)月病死率為20%，VKA組為29%[60]。薈萃分析證實(shí)LMWH比VKA有助于中長(zhǎng)期預(yù)防腫瘤患者VTE 復(fù)發(fā)（HR=0.47，95%CI=0.32～0.71），但兩者在大出血（RR=1.07，95%CI=0.52～2.19）和死亡率（HR=0.96，95%CI=0.81～1.14）方面無(wú)顯著差異[61]。

盡管很多系統(tǒng)回顧和指南推薦LMWH治療CAT，但有分析表明，LMWH治療6個(gè)月后橋接VKAs可能對(duì)腫瘤患者有效。在接受6個(gè)月LMWH治療的1 502名腫瘤患者中，763名繼續(xù)接受LMWH治療，而739名橋接為VKAs治療，rVTE的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.67，95%CI=0.44～1.02）和大出血（HR=1.05，95%CI=0.79～1.55）的發(fā)生率相似[62]。

LMWH長(zhǎng)期治療CAT患者的最佳劑量尚不明確，必要時(shí)需根據(jù)抗Xa因子峰值水平調(diào)整劑量[63]?？鼓委煹淖罴褧r(shí)間亦無(wú)定論，指南建議只要有證據(jù)表明腫瘤處于活動(dòng)期或正在進(jìn)行抗腫瘤治療，就應(yīng)繼續(xù)抗凝[2，4]。此后，應(yīng)通過(guò)危險(xiǎn)因素（轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展性疾病和持續(xù)的全身化療）重新評(píng)估繼續(xù)抗凝的必要性。在這類患者中，rVTE的風(fēng)險(xiǎn)高，需將治療延長(zhǎng)到6個(gè)月以上，但獲益仍不清楚并且要平衡出血的風(fēng)險(xiǎn)[64]。

（二）CAT的新型口服抗凝治療

近年來(lái)，新型口服抗凝劑（novel oral anticoagulants，NOACs）的開(kāi)發(fā)是VTE預(yù)防和治療的里程碑，已成為肝素和維生素K拮抗劑（VKAs）的替代治療選擇[65-68]，但在腫瘤患者治療中的療效和安全性數(shù)據(jù)有限。NOACs比其他抗凝藥具有以下優(yōu)勢(shì):給藥容易（口服和固定劑量方案），無(wú)需頻繁檢測(cè)，半衰期與肝素相似，可預(yù)測(cè)的抗凝效果和不良反應(yīng)。ASCO指南[5]推薦利伐沙班和阿哌沙班用于門診腫瘤患者VTE的預(yù)防主要基于CASSINI研究[69]和AVERT研究[70]結(jié)果。CASSINI研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利伐沙班可使門診腫瘤患者主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低60%（HR=0.40，95%CI=0.20～0.80，P=0.007），而大出血發(fā)生率無(wú)顯著差異（HR=1.96，95%CI=0.59～6.49，P=0.26）[69]。AVERT研究結(jié)果顯示，阿哌沙班比安慰劑顯著降低門診腫瘤患者主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)59%（HR=0.41，95%CI=0.26～0.65，P<0.001），但顯著增加了大出血發(fā)生率（3.5%vs.1.8%，HR=2.00，95%CI=1.01～3.95，P=0.046）[70]。六個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的亞組分析[71-72]和亞組Meta分析[73-74]對(duì)既往有腫瘤病史或目前處于腫瘤活動(dòng)期的CAT患者（約占總?cè)丝诘?%）長(zhǎng)期口服DOACs抗凝治療進(jìn)行評(píng)估，表明DOACs在腫瘤患者中與非腫瘤患者一樣安全、有效。Select-D研究[75]是一項(xiàng)比較利伐沙班（15 mg/次，2 次/d，服用 21 d，隨后20 mg/次，1次/d）和達(dá)替帕林（前1個(gè)月200 IU/kg，隨后150 IU/kg/d）治療活動(dòng)性CAT的隨機(jī)、非盲試驗(yàn)，主要評(píng)估患者6個(gè)月后延長(zhǎng)抗凝治療的效果及大出血和臨床相關(guān)非大出血事件的發(fā)生率，結(jié)果顯示，利伐沙班組6個(gè)月的rVTE為4%，達(dá)替帕林組為11%，兩組的主要和非主要臨床相關(guān)出血率分別為17%和6%。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明與接受VKAs治療的患者相比，LMWH治療后rVTE減少（RR=0.52，95%CI=0.36～0.74），而 DOACs與 rVTE的減少無(wú)關(guān)（RR=0.66，95%CI=0.39～1.11）；LMWH和DOACs均與大出血的發(fā)生無(wú)關(guān)[76]。但是，國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）指導(dǎo)聲明建議因胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)較高，NOACs不適用于所有CAT患者，這些藥物的有效性和安全性必須在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行更廣泛、更深入的研究，特別是在CAT患者中[77]。

（三）CAT的腔內(nèi)治療

當(dāng)CAT患者合并有抗凝禁忌時(shí)，建議置入下腔靜脈濾器（IVCF）。CAT患者血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，因此在這類人群中應(yīng)謹(jǐn)慎置入IVCF。美國(guó)食品和藥品管理局強(qiáng)烈建議CAT患者不再需要IVCF時(shí)應(yīng)考慮取出[78]。

除了抗凝，VTE的治療策略還包括機(jī)械性血栓清除術(shù)（PMT）、導(dǎo)管接觸性溶栓（CDT）、血管成形等腔內(nèi)治療。CDT已作為治療急性下肢DVT的首選的方法[79]，與單獨(dú)抗凝相比，CDT在降低血栓后綜合征（PTS）風(fēng)險(xiǎn)方面更有效（RR=0.64，95%CI=0.52～0.79）[80]。PMT能快速清除靜脈血栓，降低血栓負(fù)荷量，減少尿激酶用量，明顯縮短療程，降低出血等并發(fā)癥的發(fā)生[81]。研究顯示PMT可安全應(yīng)用于腫瘤患者，惡性腫瘤的存在并不影響癥狀性DVT血管內(nèi)溶栓治療的短期療效[82]。但最近的報(bào)道認(rèn)為急性近端DVT形成的患者在抗凝治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PMT不會(huì)降低PTS的風(fēng)險(xiǎn)而且會(huì)導(dǎo)致更高的大出血風(fēng)險(xiǎn)，隨訪6～24個(gè)月，PTS發(fā)生率無(wú)顯著差異（PMT組47%，對(duì)照組 48%；RR=0.96，95%CI=0.82～1.11，P=0.56），PMT組10 d內(nèi)發(fā)生更嚴(yán)重的出血事件（1.7%vs.0.3%，P=0.049），但在24個(gè)月的隨訪期內(nèi)，兩組間rVTE發(fā)生率無(wú)明顯差異（PMT組12%，對(duì)照組8%）[83]。

如果CAT導(dǎo)致嚴(yán)重的功能或生活質(zhì)量受損（如腫瘤或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫塊壓迫鄰近大血管），可以考慮更積極的治療方案，如靜脈支架置入聯(lián)合或不聯(lián)合CDT，以防止腫瘤患者生活質(zhì)量進(jìn)一步下降。上腔靜脈（Superior Vena Cava，SVC）血管內(nèi)支架置入術(shù)是治療急性惡性上腔靜脈阻塞（SVCO）綜合征的一線療法，可單獨(dú)或聯(lián)合放療和/或化療。Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)回顧分析顯示，在支氣管肺癌導(dǎo)致的SVCO中，95%的患者可通過(guò)置入上腔靜脈支架緩解，只有60%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和77%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）可通過(guò)化療和/或放療緩解[7]。一項(xiàng)回顧性研究顯示肺癌導(dǎo)致的SVCO術(shù)前SVC直徑為2.16 mm（0～5.5 mm），置入支架后SVC直徑為11.17 mm（8～13.5 mm），隨訪 11.5個(gè)月總通暢率達(dá)91.7%[84]。盡管支架置入對(duì)惡性腫瘤導(dǎo)致的SVCO癥狀控制療效明顯，復(fù)發(fā)率低，但患者預(yù)后較差，有報(bào)道支架置入后腫瘤患者中位生存期為101 d，中位支架無(wú)阻塞生存期為80 d[7]。

Mahnken等[85]發(fā)表了歐洲心血管和介入放射學(xué)會(huì)慢性靜脈疾病原發(fā)和繼發(fā)原因髂靜脈支架置入的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。深靜脈血栓形成的診斷和治療指南指出:對(duì)于全身情況較好、生存期≥1年且出血風(fēng)險(xiǎn)較小的急性期中央型或混合型DVT患者應(yīng)首選CDT治療。美國(guó)介入放射學(xué)會(huì)（SIR）指南建議除了上述標(biāo)準(zhǔn)腫瘤患者進(jìn)行CDT前還應(yīng)評(píng)估有無(wú)腦轉(zhuǎn)移[86]。若合并髂靜脈狹窄>50%，建議首選球囊擴(kuò)張和（或）支架植入[87]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道采用經(jīng)CDT及球囊擴(kuò)張或聯(lián)合支架植入腔內(nèi)介入治療盆腔惡性腫瘤并發(fā)急性下肢 DVT 形成，隨訪（13.6±5.4）個(gè)月，6例下肢DVT復(fù)發(fā)，其中1例支架內(nèi)血栓復(fù)發(fā)，4例血栓復(fù)發(fā)原髂靜脈狹窄在30%～49%，1例血栓復(fù)發(fā)原髂靜脈狹窄＜30%，證明盆腔惡性腫瘤及放療是發(fā)生急性下肢DVT和血栓復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，血管腔內(nèi)介入治療是積極有效的治療方法[88]。Maleux等[9]評(píng)估腫瘤導(dǎo)致癥狀性髂股靜脈梗阻性疾病的姑息性血管腔內(nèi)治療的療效，隨訪期間，36.8%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，3個(gè)月的估計(jì)生存率為 68.4%（95%CI=47.8～82.3%），6個(gè)月為 19.8%（95%CI=11.9～29.2%）。

盡管血管腔內(nèi)介入治療是緩解癥狀和提高生活質(zhì)量的有效和安全的解決方案[89]，但國(guó)外學(xué)者有關(guān)腫瘤相關(guān)VTE的腔內(nèi)治療的公開(kāi)數(shù)據(jù)有限，主要是病例報(bào)告和小樣本量研究。這可能是由于腫瘤患者大多數(shù)預(yù)期壽命較短，預(yù)防致死性PE是治療的重點(diǎn)，且大多數(shù)晚期腫瘤患者沒(méi)有足夠的生存時(shí)間發(fā)生PTS或慢性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）。另外鑒于腫瘤患者發(fā)生大出血和致命出血的固有風(fēng)險(xiǎn)[90-91]，NCCN指南建議溶栓治療應(yīng)限于危及生命或肢體的血栓事件才可使用[2]。此外，腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)率高，行血栓成形術(shù)后較非腫瘤患者更易發(fā)生支架內(nèi)再堵塞，還要考慮CAT患者行血管成形術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

近期國(guó)內(nèi)有學(xué)者為了較長(zhǎng)時(shí)間保持血管支架的通暢性，在腫瘤直接壓迫或侵犯門靜脈[92-95]或下腔靜脈[96-97]內(nèi)血管支架的基礎(chǔ)上行125I粒子條置入，取得了良好的效果，為臨床提供了一種新的姑息性治療手段。有研究報(bào)道一例反復(fù)復(fù)發(fā)性腫瘤相關(guān)靜脈阻塞疾病的患者，使用裝有125I粒子條的自膨脹支架成功地進(jìn)行了腔內(nèi)近距離放射治療后，臨床癥狀得到了明顯改善，術(shù)后隨訪3個(gè)月髂股靜脈通暢，未發(fā)生與置入支架和粒子條相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥[98]。目前有關(guān)125I粒子條聯(lián)合血管支架治療腫瘤導(dǎo)致的外周靜脈阻塞性疾病的報(bào)道較少，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證其在腫瘤患者中的療效及安全性。

六、小結(jié)

CAT風(fēng)險(xiǎn)隨著惡性腫瘤的類型和發(fā)展階段而變化，也隨著患者血栓風(fēng)險(xiǎn)和抗癌治療風(fēng)險(xiǎn)的增加而增加。完善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型預(yù)測(cè)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于識(shí)別高危CAT患者和制定適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施具有重要意義。

CAT的治療具有挑戰(zhàn)性及獨(dú)特性?？鼓委熥罴殉掷m(xù)時(shí)間與腫瘤的活動(dòng)性和正在進(jìn)行的抗癌治療密切相關(guān)。在個(gè)體化抗凝時(shí)代，藥物、劑量和持續(xù)時(shí)間需要經(jīng)常進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。125I粒子條聯(lián)合血管支架已成為腔內(nèi)治療新的研究熱點(diǎn)，但仍有許多臨床應(yīng)用細(xì)節(jié)值得探索。新的指南將指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行CAT治療時(shí)充分考慮疾病和治療的風(fēng)險(xiǎn)，提高療效，降低風(fēng)險(xiǎn)，期待未來(lái)有更多研究為規(guī)范CAT防治方案帶來(lái)新的啟示。