劉海淵，高晴云，李艷麗，汪 洋，陶 靜，方 敏，陳佳怡，張成鑫，葛圣林

作者單位:230001合肥，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟大血管外科

Pedro del Nido教授研制的del Nido停搏液由于成本經濟且停搏液效果顯著已逐漸在臨床實踐中予以推廣應用。但是，對于其在心肌保護中的作用以及應用范圍目前仍存在爭議。本文以心肌損傷機制和停搏液原理為基礎，對于del Nido停搏液的應用進展作如下綜述。

體外循環(huán)是心血管外科手術中不可缺少的組成部分，心肌保護是其操作中的核心內容，心肌保護不充分會導致心肌缺血、心肌頓抑以及細胞壞死。如何配置理想的心臟停搏液能夠達到充分保護心肌的作用，始終是體外循環(huán)手術中亟待解決的問題。目前多種類型的停搏液廣泛用于體外循環(huán)手術中，但是，各種停搏液對于心肌的保護效果則存在差異。

1 心肌損傷機制

預防和控制心肌缺血再灌注損傷是心肌保護策略中尤為關鍵的部分，缺血再灌注損傷的防控對于患者臨床預后具有重要意義。體外循環(huán)術中，心臟停搏期間，心肌的損傷效應逐漸顯現，而在再灌注過程中損傷程度則是進一步加深，即缺血再灌注損傷。氧自由基和鈣離子則是導致損傷加劇的獨立因素［1-2］。術中心肌氧供缺失導致線粒體內ATP生成水平降低而氧自由基水平增加。Na＋-K＋泵的活性極度依賴于ATP的參與，而ATP水平減低使得細胞內Na＋出現累積進而出現細胞膜電位減弱。ATP生成的無氧代謝程序啟動使得氫離子和乳酸水平升高，由此減弱無氧糖酵解效應。

隨著酸中毒程度加深，Na＋和H＋的交換活躍更進一步加劇Na＋在細胞內的累積潴留。由于Na＋水平增加誘發(fā)Na＋-Ca2＋的交換功能出現障礙，甚至引發(fā)反向效應。與此同時，肌膜L型電壓門控性Ca2＋通道因膜電位減弱誘發(fā)Ca2＋內流。此外，由于缺血去極化作用以及再灌注期間膜電位復極化過程受阻使得線粒體對于Ca2＋的攝取效應受到影響。上述三種機制相互作用進而導致細胞內Ca2＋水平升高。

同樣，在再灌注期間，Na＋-K＋泵的活性由于ATP產量不足而回復遲鈍。再氧合過程誘發(fā)氧自由基生成。當代償機制不充足時，在再灌注早期升高的Ca2＋會導致心肌過度收縮并造成心肌出現嚴重的損傷。通常認為，Ca2＋超載是缺血再灌注損傷機制中最為核心的環(huán)節(jié)［3］。

2 停搏液原理

在心肌保護方面，20世紀50年代最早引入深低溫保護的概念，之后，藥物誘發(fā)心臟停搏的實驗在動物模型中得以開展［4-5］。目前被普遍應用的模式為K＋誘導心臟停搏，理論基礎即高濃度K＋使細胞膜去極化并誘導心臟停搏于舒張期。目前，停搏液主要存在兩種類型，分別為晶體停搏液和混血停搏液。晶體停搏液中，K＋濃度在10～40 mmol／L不等，由于含有碳酸氫鹽，因此，晶體停搏液的緩沖性能滿意。晶體停搏液根據離子濃度的不同又分為兩種形式，細胞內液型停搏液中Na＋和Ca2＋的濃度水平低甚至缺如，而細胞外液型停搏液中Na＋、Ca2＋和Mg2＋的濃度水平均顯著升高?；煅２焊鶕簻囟鹊牟煌瑒t分為三種形式，冷血停搏液是目前應用范圍最為普遍的?；颊咦泽w血經由體外循環(huán)管路引出并于晶體液相混合，停搏液中K＋濃度30 mmol／L形成高鉀環(huán)境以利于心臟停搏。血液和晶體的混合比例通常為4∶1或8∶1。停搏液的溫度保持在4～12℃之間。溫血停搏液作為心肌保護的輔助手段常用大血管疾病、復雜以及危重心血管疾病的手術中，在主動脈開放之前予以少量灌注以減輕心肌損傷，改善預后。微溫血停搏液溫度則是保持于30～34℃，有研究表明，該停搏液對于有效避免術后高鉀血癥具有積極意義且穩(wěn)定肌鈣蛋白（troponin，cTn）I于安全范圍內［6］。但是，微溫血停搏液的優(yōu)勢還需要通過大型多中心的研究予以驗證。

3 del Nido停搏液

del Nido停搏液于20世紀90年代應用于小兒心臟體外循環(huán)手術，之后逐步擴展應用于成人心臟體外循環(huán)手術中［7］。停搏液屬于細胞外液型并于體外循環(huán)管道中的患者自體血相混合。血液與晶體比值為4∶1。停搏液灌注量為20 ml／kg，心肌保護效應持續(xù)時間90 min。灌注壓力控制在100～200 mm Hg之間，流量 200～300 ml／min。 K＋濃度 25 mmol／L，停搏液溫度低于15℃。晶體液以復方電解質注射液作為底液，成分包括甘露醇、硫酸鎂、碳酸氫鈉、氯化鉀以及利多卡因。其中，甘露醇由于高滲特性能夠有效清除自由基并減輕細胞水腫［8］。鎂能夠阻斷鈣通道從而有助于改善心肌功能［9］。碳酸氫鈉中和酸性環(huán)境并維持細胞內pH水平。氯化鉀快速實現去極化誘導心臟停搏。但是，有研究指出，快速去極化誘導心臟停搏導致細胞內 Na＋和Ca2＋產生潴留進而影響心肌功能的恢復［10］。抗心律失常藥物利多卡因是鈉通道阻滯劑能夠積極拮抗高鉀對于心肌的毒性反應并有效減少Na＋和Ca2＋向細胞的內流水平［11］。del Nido在心臟停搏期間能夠有效預防心肌的自發(fā)性收縮活動并抑制肌鈣蛋白的釋放，對于心肌功能的充分保護具有積極意義［12］。而血液則是維護心肌代謝以及減輕再灌注相關的缺血性損傷的理想保障［13-14］。

3.1 小兒體外循環(huán)手術中的應用 在與小兒傳統(tǒng)停搏液的對比研究中發(fā)現，del Nido停搏液灌注患兒體內cTnT水平更低且對于Ca2＋濃度的管理也更為理想［11］。 Charette 等［15］的研究中，先天性心臟病患兒主動脈阻斷時間均超過90 min，患兒術中分別接受del Nido停搏液單次灌注以及改良成人停搏液多次間斷灌注。研究結果表明，兩組患兒在手術預后、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷以及輸血等獨立風險指標的對比中未見顯著差異性。不過，兩組患兒在圍術期血糖水平的對比則具有統(tǒng)計學意義。結合阻斷時間綜合考量，del Nido停搏液是心肌保護策略中極為關鍵的手段。Talwar等［16］對于室間隔缺損和法洛四聯癥的患兒在術中分別予以del Nido停搏液和St.Thomas停搏液灌注，前者單次灌注而后者則是30 min間斷灌注。提取心肌組織活檢評估結構變化。研究結果顯示，del Nido組患兒機械通氣、ICU治療時間和住院時間均顯著低于St.Thomas組，且del Nido組患兒24 h內cTnI水平偏低。電鏡觀察發(fā)現St.Thomas組患兒心肌纖維破壞程度較del Nido組患兒更為嚴重。此外，還有研究發(fā)現，del Nido停搏液灌注的患兒在主動脈阻斷開放后除顫率顯著下降［17］。對于法洛四聯癥患兒的臨床調查中發(fā)現，上述兩種停搏液在炎癥反應方面的影響無顯著差異性，St.Thomas停搏液組患兒中白介素-10（interleukin，IL-10）的水平輕度升高。 但是，del Nido組中患兒術后的乳酸水平顯著升高，考慮可能的原因在于 St.Thomas停搏液的灌注周期相對較短［18］。而在與HTK停搏液的對比中，del Nido停搏液并未發(fā)現存在優(yōu)勢。張蔚等［19］在小兒體外循環(huán)手術中分別予以進口HTK停搏液、國產HTK停搏液以及del Nido停搏液進行灌注并觀察心肌保護效果。結果發(fā)現，前兩者對于細胞形態(tài)的保護作用較為明顯且del Nido停搏液組患兒所需的正性肌力藥物劑量較大。因此，對于病情復雜，時間長的手術，del Nido停搏液的使用還需要慎重考量。

3.2 成人體外循環(huán)手術中的應用 在冠脈旁路移植或雙瓣置換的患者研究中發(fā)現，相比較于 St.Thomas停搏液，del Nido停搏液灌注的患者主動脈阻斷時間和體外循環(huán)時間較短且術后患者左室射血分數改善較為明顯［20］。 Smigla 等［21］在對于成人先天性心臟病術中，首次灌注后45 min追加del Nido停搏液灌注。研究結果發(fā)現，del Nido停搏液單次灌注的患者中主動脈阻斷期間心臟停搏效果滿意，術后心室射血分數較術前無顯著變化，但是，約40%患者需要正性肌力藥物予以維持心功能。患者術后cTnT的平均水平相對穩(wěn)定。在主動脈瓣手術中，傳統(tǒng)混血停搏液和del Nido停搏液進行對比發(fā)現，后者在平均體外循環(huán)時間和主動脈阻斷時間均顯著縮短。術后兩組中予以正性肌力藥維持心功能的患者比例分別為20.4%和24.1%，而兩組停搏液的術后并發(fā)癥統(tǒng)計則無顯著意義［22］。張開天等［23］在瓣膜置換手術中，將del Nido停搏液和St.Thomas停搏液進行對比，觀察結果表明del Nido停搏液灌注組患者主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間均明顯縮短，術中cTnI峰值水平低于St.Thomas停搏液灌注組，術后del Nido停搏液組患者cTnI水平均低于St.Thomas停搏液組且具有統(tǒng)計學意義。兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率以及死亡率未見顯著差異。陳波等［24］將del Nido停搏液用于聯合瓣膜置換手術中，結果發(fā)現，與St.Thomas停搏液相比，盡管兩者復跳后除顫率以及生化指標檢測并未見統(tǒng)計學差異，但del Nido停搏液能夠有效減少灌注次數且縮短主動脈阻斷時間。此外，del Nido停搏液還有利于減少預充量，降低血液稀釋并減少圍術期輸血量［25］。在微創(chuàng)手術中，傳統(tǒng)的混血停搏液灌注方式存在順行灌注和逆行灌注兩種方式，然而，del Nido停搏液的灌注方式相對單一僅為順行灌注。同樣，del Nido停搏液的優(yōu)勢體現在體外循環(huán)時間和主動脈阻斷時間均縮短且術中血糖峰值濃度較低，除顫次數減少，而術后肌酸激酶同功酶水平較低而相應正性肌力藥物的維持也得以優(yōu)化［26］。 Guajardo 等［27］在冠狀動脈旁路移植手術（coronary artery bypass graft，CABG）中證實，del Nido停搏液灌注的患者除顫率和輸血次數均顯著降低。此外，CABG術中del Nido停搏液灌注患者的血糖水平也控制滿意［28］。臨床實踐中，二次手術難度大時間長，因此對于停搏液的要求也是更為嚴格。在與傳統(tǒng)混血停搏液的對比中，del Nido停搏液對于二次手術的患者并無顯著優(yōu)勢，兩組患者主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間、術后并發(fā)癥發(fā)生率以及預后并無統(tǒng)計學意義［29］。相似的結果可見于CABG＋瓣膜置換的聯合手術中，Hamad等［30］在聯合手術中發(fā)現，del Nido停搏液組體外循環(huán)時間和主動脈阻斷時間均縮短，其灌注頻率低于傳統(tǒng)混血停搏液灌注，而兩種停搏液心肌保護效應相似，圍術期生化指標和術后患者并發(fā)癥發(fā)生率未見顯著差異。

4 展 望

del Nido停搏液由于其充分的心肌保護效應以及經濟的配置成本逐漸在體外循環(huán)手術中占據關鍵位置。不過，對于其在當前臨床推廣應用的相關研究并不多見，尤其是del Nido停搏液在成人心臟體外循環(huán)手術中的應用價值仍然極為有限。在遠期的研究中，需要規(guī)模更大的多中心隨機性研究充分論證del Nido停搏液在體外循環(huán)手術中對于心肌保護的優(yōu)勢作用。