李雙磊，吳遠(yuǎn)斌，龔志云，吳 揚(yáng)

在中國和世界其他地區(qū)，心臟驟停的發(fā)生率居高不下。中國每年有超過50萬人發(fā)生心搏驟停，而出院生存率只有1.3%，獲得良好神經(jīng)功能恢復(fù)的只占幸存者的10.2%［1］。在美國，估計(jì)每年在兒童中發(fā)生7 307起心臟驟停事件，在成人中每10萬人發(fā)生110.8次心搏驟停事件，然而成人發(fā)生心搏驟停后的存活出院率仍然非常令人失望，約為10%［2］。盡管心搏驟?；颊呔戎未胧┑牟粩鄡?yōu)化，然而，僅僅不到1／3幸存者神經(jīng)功能恢復(fù)［3］。歐洲的情況也不容樂觀，數(shù)據(jù)顯示，院外心搏驟停的發(fā)生率為0.8‰，10%患者存活至出院，僅有5%可以獲得完全的神經(jīng)功能恢復(fù)［4］。盡管近年來得益于急救理念的普及，包括早期心肺復(fù)蘇（cardio-pulmonary resuscitation，CPR）的公眾教育、優(yōu)先胸部按壓和提高急診醫(yī)療響應(yīng)時(shí)間，對(duì)預(yù)后和生存率有積極影響，但仍有許多工作需要做。2015年國際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會(huì)強(qiáng)烈建議將目標(biāo)溫度管理（targeted temperature management，TTM）作為復(fù)蘇后管理的一個(gè)重要組成部分［5］。眾所周知，它對(duì)提高心臟驟停后患者的生存率和神經(jīng)功能預(yù)后是有效的。近年來，基于TTM提高患者心搏驟停后神經(jīng)功能預(yù)后的臨床實(shí)踐取得重大的進(jìn)展；其他腦保護(hù)策略的探索也不斷推陳出新。本文就心搏驟停后的腦保護(hù)研究進(jìn)展做一概述，著重對(duì)TTM的臨床運(yùn)用進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 TTM

TTM已被實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用超過100年。TTM臨床應(yīng)用的最初原理，歷史上被稱為治療性低溫，是為了降低代謝率，讓受傷的大腦有時(shí)間愈合。隨后的研究證實(shí)了多種細(xì)胞機(jī)制的溫度依賴性，包括內(nèi)皮功能障礙、活性氧生成和凋亡。因此，TTM的現(xiàn)代應(yīng)用集中在局灶性或全身性神經(jīng)損傷后的神經(jīng)保護(hù)上。TTM是最早被證實(shí)具有腦保護(hù)效能的治療措施。最新的循證資料［6］表明，采用低溫治療比不采用低溫治療能提高患者30%的生存率，并且可顯著改善神經(jīng)功能預(yù)后。

1.1TTM的適應(yīng)證 目前可以采取多種模式的神經(jīng)功能評(píng)估方法來判斷心搏驟停患者的神經(jīng)功能預(yù)后，這包括神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)［7］， 生物標(biāo)志物［8］， 神經(jīng)影像學(xué)檢查［9］，神經(jīng)系統(tǒng)查體［10］中的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)判。例如腦灰質(zhì)／白質(zhì)的比值（gray matter-white matter ratio，GWR）≤1.14 或腦氧飽和度（rSO2）≤40%的患者則不建議進(jìn)行TTM干預(yù)。腦電圖監(jiān)測(cè)如出現(xiàn)電靜息（沒有可識(shí)別的腦電活動(dòng)）、低電壓（振幅小于20 μV）、爆發(fā)抑制和癲癇樣放電，預(yù)示不良的神經(jīng)功能結(jié)局［11］。強(qiáng)調(diào)使用多種方式或預(yù)測(cè)模型（如瞳孔直徑、格拉斯哥昏迷評(píng)分、腦電圖、CT中的 GWR、rSO2、5-R評(píng)分等）來評(píng)估腦損傷，并告知入院時(shí)開始TTM的決策。

1.2低溫誘導(dǎo)技術(shù) 傳統(tǒng)的低溫誘導(dǎo)技術(shù)包括：體表低溫技術(shù)（冰塊、冰袋、降溫毯、冰帽等）、血管內(nèi)低溫技術(shù)（冰凍生理鹽水快速輸注、血管內(nèi)低溫儀）、局部體腔內(nèi)低溫技術(shù)（鼻咽噴射快速誘導(dǎo)腦部低溫技術(shù)）、體外循環(huán)誘導(dǎo)低溫（體外循環(huán)、血液透析、體外膜氧合技術(shù)等）。在一項(xiàng)試驗(yàn)［12］中研究者隨機(jī)讓一組患者接受組合式降溫（冰生理鹽水快速外周靜滴、軟式電冰帽頭頸部維持降溫、冰毯軀干降溫及冰水鼻腔熱交換導(dǎo)管應(yīng)用局部降溫），另一組接受電冰帽和電冰毯維持降溫。結(jié)果顯示組合式低溫技術(shù)可快速、有效降低患者大腦的溫度；同時(shí)可以獲得更好的神經(jīng)功能預(yù)后。同時(shí)有研究表明分別接受了體外冰毯降溫，傳統(tǒng)的冰袋、冰塊降溫，血管內(nèi)降溫技術(shù)和腔內(nèi)低溫技術(shù)，發(fā)現(xiàn)單一降溫方法對(duì)神經(jīng)功能的預(yù)后改善的程度無顯著性差異，組合式低溫技術(shù)的腦保護(hù)作用更為突出。

相比于藥物降溫方法，物理降溫方法在臨床上使用廣泛，但容易發(fā)生寒顫等并發(fā)癥，加重腦損害，因此需要使用鎮(zhèn)靜麻醉藥物進(jìn)行處置［13］。人體體溫調(diào)節(jié)中樞位于下丘腦，研究人員根據(jù)不同的靶點(diǎn)核團(tuán)進(jìn)行藥物的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證。神經(jīng)降壓素受體激動(dòng)劑、膽囊收縮素、谷氨酸、二氫辣椒素等靶向藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證可以誘導(dǎo)安全穩(wěn)定的低體溫，與正常體溫的小鼠模型相比神經(jīng)元死亡的發(fā)生更少，具有誘導(dǎo)低溫腦保護(hù)作用。

1.3治療的目標(biāo)溫度和持續(xù)時(shí)間 有研究表明更低的降溫目標(biāo)并不能讓患者獲益更多，反而會(huì)增加低溫誘發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率。Nielsen［14］將939名患者隨機(jī)分在TTM 33℃組和36℃組，死亡率分別為50%和48%，二者間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨訪6個(gè)月的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為54%和52%，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kleissner比較了32～34℃和34～36℃溫度區(qū)間的療效，結(jié)果在34～36℃接受TTM治療的患者與在32～34℃接受TTM治療的患者具有相似的中期生存率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。但是，在較高溫度范圍內(nèi)接受TTM治療的患者急性并發(fā)癥較少［15］。一項(xiàng)在歐洲6個(gè)國家共10所教學(xué)醫(yī)院完成的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究［16］，探討了院外心臟驟停的昏迷患者中，在33℃持續(xù)48 h的TTM與標(biāo)準(zhǔn)24 h TTM相比，能否產(chǎn)生更好的神經(jīng)功能預(yù)后。院外心臟驟停的昏迷患者中，TTM在33℃持續(xù)48 h與持續(xù)24 h相比，沒有顯著改善6個(gè)月的神經(jīng)功能預(yù)后，提示在33℃下更長(zhǎng)時(shí)間的TTM沒有獲得更好的神經(jīng)功能預(yù)后。Lee［17］研究了在目標(biāo)溫度為33℃下持續(xù)低溫治療24 h和72 h的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者的神經(jīng)功能預(yù)后并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；谀壳暗呐R床研究證據(jù)，在行低溫誘導(dǎo)的治療中，可將目標(biāo)溫度設(shè)定在32～36℃范圍內(nèi)，持續(xù)時(shí)間至少為24 h。

1.4TTM國內(nèi)應(yīng)用 盡管對(duì)TTM的認(rèn)知和應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展，并在心臟驟停，新生兒缺血性腦病等疾病中證明了其療效［18］，然而在不同的臨床實(shí)踐中，TTM的實(shí)施存在各種障礙，限制了其臨床應(yīng)用。目前國內(nèi)對(duì)于TTM還沒有規(guī)范應(yīng)用，2016年在北京朝陽醫(yī)院李春盛教授的推動(dòng)下，制定了我國首部TTM專家共識(shí)，為國內(nèi)TTM的推廣和標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用邁出了堅(jiān)實(shí)的一步［19］，標(biāo)志著我國心臟驟停后TTM的規(guī)范化。

2 腦保護(hù)藥物

目前還沒有任何一個(gè)藥物通過臨床試驗(yàn)廣泛用于心搏驟?；颊咭愿纳粕窠?jīng)功能預(yù)后。研究者對(duì)缺血缺氧性腦病發(fā)生的病理生理過程進(jìn)行藥物干預(yù)，試圖開發(fā)具有腦保護(hù)效能的藥物，但多處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，結(jié)論有待進(jìn)一步人群驗(yàn)證。胰高血糖素類多肽-1在心搏驟?；颊呔o急服用是安全的，但是也未能降低神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，同時(shí)對(duì)于復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡和不良神經(jīng)功能預(yù)后）沒有顯著的改善［20］。紅細(xì)胞生成素證實(shí)不僅可以促進(jìn)心搏驟停后自主循環(huán)的恢復(fù)，而且對(duì)提高生存率和維護(hù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定發(fā)揮作用［21］。硫胺素在小鼠中可以改善神經(jīng)功能預(yù)后，同時(shí)能夠提高心搏驟停后10 d生存率。其機(jī)制是CPR干預(yù)后腦組織中的丙酮酸脫氫酶活性［22］。硫化氫可以減少心搏驟停后患者的血腦屏障的通透性，減輕腦水腫［23］。納曲酮可改善海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞活性，提高認(rèn)知功能的恢復(fù)水平［24］。?；复偕L(zhǎng)素在動(dòng)物試驗(yàn)中被證實(shí)可以促進(jìn)皮層神經(jīng)突觸連接的恢復(fù)，具有很好的臨床運(yùn)用前景［25］。氬氣，低劑量的硝酸甘油，阿片受體激動(dòng)劑，還原型谷胱甘肽，黑皮質(zhì)素，氟西汀，亞甲藍(lán)等也被證實(shí)可改善神經(jīng)功能預(yù)后。

3 綜合管理

3.1減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓 腦水腫、高顱壓會(huì)進(jìn)一步減少腦部供血，并誘發(fā)腦疝，造成嚴(yán)重不良的臨床結(jié)局。甘露醇和高滲鹽水是臨床上常用的高顱壓滲透治療藥物。對(duì)于有腦水腫影像學(xué)表現(xiàn)和顱內(nèi)壓增高臨床表現(xiàn)的患者，要密切監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓，積極行滲透治療，將血漿滲透壓維持在300～320 mOsm／L。

3.2維持腦灌注 較高的平均動(dòng)脈壓能獲得更好的神經(jīng)功能預(yù)后［26］。心搏驟?；颊咦灾餮h(huán)恢復(fù)后，因缺血再灌注損傷效應(yīng)，微循環(huán)障礙，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，產(chǎn)生無復(fù)流現(xiàn)象，因此在心搏驟停早期，要維持有效的灌注壓力［27］。

3.3控制血糖 低血糖和高血糖都與神經(jīng)功能預(yù)后不良相關(guān)，高血糖是腦功能評(píng)分差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［28］。胰島素治療控制血糖水平能夠降低危重癥患者的死亡率，但就血糖控制水平仍沒有達(dá)成共識(shí)。Yatabe等人用網(wǎng)狀Meta分析的方法評(píng)價(jià)了最佳的血糖控制水平，危重癥患者血糖水平＜6.1和 6.10～8 mmol／L組別與 8～10 和 ＞10 mmol／L 組別相比，在死亡率和感染發(fā)生率上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，相反有更高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)［29］。

4 展 望

心臟驟停復(fù)蘇后神經(jīng)功能維護(hù)方法仍是以誘導(dǎo)低溫治療為基石，但還需要深入探討低溫誘導(dǎo)的方式，優(yōu)化降溫方案，以獲得最大的臨床療效。組合式降溫初步顯現(xiàn)其臨床價(jià)值，未來將繼續(xù)探索在不同降溫組合方式的臨床效果差異。相信通過評(píng)估方法和維護(hù)策略的優(yōu)化，心臟驟停復(fù)蘇后昏迷患者的神經(jīng)功能預(yù)后將極大改善。

最后，為了加速心臟驟?；颊逤PR后神經(jīng)系統(tǒng)的維護(hù)相關(guān)技術(shù)在國內(nèi)的推廣運(yùn)用，各科研院所和醫(yī)療單位要加大在這一領(lǐng)域的投入。相信更多原創(chuàng)性的成果將惠及廣大患者，提升我國的心臟驟停救治水平。