蒙志好，左 勇，鄔劍威，沈銀忠

分枝桿菌分為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群、非結(jié)核分枝桿菌（Non-tuberculosis mycobacteria, NTM）和麻風(fēng)分枝桿菌。NTM在以前常不被人們重視，隨著艾滋病的流行，NTM病已經(jīng)成為艾滋病患者發(fā)病、就診、入院和死亡的重要原因[1]。這類疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床診治困難。我國有關(guān)艾滋病合并NTM病的研究較少。2012年11月—2015年3月我們收集符合選例標(biāo)準(zhǔn)的艾滋病合并NTM 病患者共29例，對其進行系統(tǒng)的觀察與治療，現(xiàn)將其臨床特點和預(yù)后報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 病例均經(jīng)蛋白印跡法證實HIV-1抗體陽性，艾滋病診斷符合中華醫(yī)學(xué)會《艾滋病診療指南（第三版）》[2]的標(biāo)準(zhǔn)。NTM病的診斷符合《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》[3]的標(biāo)準(zhǔn)。29例感染者全部為異性性接觸傳播，其中男19例，女10例。年齡21～63歲，平均（42.17±12.94）歲。

1.2 方法 納入具有呼吸系統(tǒng)或消化系統(tǒng)癥狀患者，采用胸部X線攝影檢查或美國GE公司64排128層螺旋CT掃描。晨痰標(biāo)本抗酸染色、涂片、顯微鏡檢查操作按照《痰涂片鏡檢標(biāo)準(zhǔn)化操作及質(zhì)量保證手冊》的要求進行?？顾釛U菌培養(yǎng)按照《結(jié)核菌培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)化操作及質(zhì)量保證手冊》的要求對標(biāo)本用中和離心法進行處理，接種于中性改良羅氏培養(yǎng)基（購于珠海貝索生物科技有限公司，簡稱貝索公司），置于培養(yǎng)箱內(nèi)（36±1）℃孵育，陽性菌株用分枝桿菌藥敏培養(yǎng)基（比例法）和PNB培養(yǎng)基（購于貝索公司）進行藥物敏感試驗和菌種初步鑒定，按《結(jié)核菌藥物敏感性試驗標(biāo)準(zhǔn)化操作及質(zhì)量保證手冊》和《結(jié)核菌培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)化操作及質(zhì)量保證手冊》進行操作。腫大的淺表淋巴結(jié)進行活檢、病理檢查和組織培養(yǎng)。7例行纖維支氣管鏡檢查，6例灌洗液抗酸桿菌培養(yǎng)陽性。所有培養(yǎng)陽性者經(jīng)鑒定為NTM，但因條件有限無法再進一步分型。CD4+T淋巴細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀BD-FACSCanto II檢測，HIV RNA載量應(yīng)用實時熒光定量PCR法，采用羅氏公司AmpliPrep COBAS TaqMan載量儀進行檢測，最低檢測限為40拷貝/ml，低于400拷貝/ml為病毒抑制。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)整理和分析，計數(shù)資料用頻數(shù)或率表示，計量資料采用x±s表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 確診NTM肺病13例（44.8%）、疑似NTM肺病13例（44.8%）、腸炎2例（6.9%）、單純性NTM淋巴結(jié)病1例（3.4%）。肺部病灶伴頸部淋巴結(jié)腫大8例（27.6%）、伴腹腔淋巴結(jié)腫大2例（6.9%）。其中經(jīng)抗結(jié)核治療后診斷NTM病19例（65.5%）。合并口腔真菌感染11例（37.9%）、馬爾尼菲藍狀菌病10例（34.5%）、耶氏肺孢子菌肺炎6例（20.7%）、單純皰疹病毒感染3例（10.3%）、弓形體腦病及巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎1例（同一患者）；無合并癥者5例。

2.2 臨床癥狀及體征 發(fā)熱主要為高熱或不規(guī)則熱，有的患者以長期發(fā)熱為主要表現(xiàn)，淋巴結(jié)腫大主要是頸部、腋窩、腹股溝、腹腔、縱隔、肺門等。3例考慮與免疫重建炎癥綜合征有關(guān)，其中1例肺部有纖維、增殖性病灶，痰培養(yǎng)為NTM，頸部淋巴結(jié)膿液為結(jié)核分枝桿菌。詳見表1。

表1 29例艾滋病合并NTM病患者臨床表現(xiàn)Table 1 Clinical manifestations of 29 AIDS patients with NTM infection

2.3 實驗室檢查 基線CD4+T淋巴細(xì)胞（1～110）×106/L，中位數(shù)23×106/L，其他實驗室檢查情況詳見表2。病理檢查：頸淋巴結(jié)4例，腋窩及腹股溝淋巴結(jié)各2例，結(jié)果為肉芽腫性炎癥，無結(jié)核特征性改變，抗酸染色陽性3例。培養(yǎng)陽性菌株對常用抗結(jié)核藥物的耐藥情況見表3。

表2 29例艾滋病合并NTM病患者實驗室檢查結(jié)果Table 2 Laboratory results of 29 AIDS patients with NTM infection

2.4 X線及器械檢查 肺部病灶多呈斑片狀、小結(jié)節(jié)狀、彌漫性粟粒狀陰影，多為薄壁小空洞。其中20例患者行胸部CT檢查，分別有左下葉背段肺膿腫、左上肺阻塞性肺炎、右上葉尖后段散在小片狀陰影和右上肺空洞。詳見表4。

表3 29株NTM耐藥情況表Table 3 Drug resistance of 29 isolates of NTM

表4 29例艾滋病合并NTM病患者的影像學(xué)結(jié)果Table 4 Imaging findings of 29 AIDS patients with NTM infection

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 29例患者中19例曾采用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺進行抗結(jié)核治療，1～3個月后因痰或淋巴結(jié)膿液等標(biāo)本抗酸桿菌培養(yǎng)陽性，鑒定為NTM而轉(zhuǎn)入本隊列。

納入患者均簽署知情同意書，按隨機表法將其分為A組、B組；A組14例，治療方案：克拉霉素（0.5 g，2次/d，口服）+乙胺丁醇（0.75 g，1次/d，口服）；B組15例，上述治療方案基礎(chǔ)上加用利福布汀（0.3 g，1次/d，口服）。2組治療療程均為72周。如患者在抗NTM治療前已開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART），則治療繼續(xù)；如抗NTM治療前未開始ART，則在抗NTM治療滿2周時開始ART。治療方案：替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫，用法用量均按《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》進行，并按國家規(guī)定頻度隨訪[4]。截至2018年10月所有患者均完成抗NTM治療。29例NTM病患者中，23例（79.3%）有效，4例死亡，2例自動退出研究。在27例進行ART的患者中，4例分別在治療的第1、8、28、30個月時死亡，死亡時CD4+T 淋巴細(xì)胞分別為23×106/L、9×106/L、161×106/L、99×106/L?；颊呔撬烙?NTM病，死亡原因分別是：①長時間未診斷出NTM，延誤治療；②ART后出現(xiàn)免疫重建綜合征，合并播散性NTM??；③耐藥菌感染，抗NTM治療4個月后痰培養(yǎng)仍然陽性；④長期免疫重建不良，CD4+T 淋巴細(xì)胞低于100×106/L。隨訪資料較完整的25例中（包括后來的死亡病例，及1例至發(fā)稿時未達48個月的患者），平均CD4+T 淋巴細(xì)胞增長及病毒抑制情況見表5。72周時2組痰抗酸桿菌培養(yǎng)全部陰性，腫大的淺表及腹腔淋巴結(jié)全部縮小或消失。胸片病灶完全吸收21例，大部分吸收2例。

表5 25例艾滋病合并NTM患者ART后免疫重建情況Table 5 Immune reconstruction status of 25 AIDS patients with NTM infection after ART

3 討 論

NTM屬條件致病菌，健康人的呼吸道可有某些類型NTM定植，當(dāng)口腔和呼吸道衛(wèi)生狀況改善后可消失[5]。艾滋病患者被認(rèn)為是NTM病的高發(fā)人群，且NTM已經(jīng)成為艾滋病患者肺部感染及死亡的重要病原[6]。艾滋病合并NTM病多發(fā)生在CD4+T淋巴細(xì)胞少于50×106/L的患者中，如本研究中患者基線CD4+T淋巴細(xì)胞中位數(shù)只有23×106/L，乏力、納差、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕是其主要的臨床癥狀。有些病例長期、反復(fù)發(fā)熱，即使已經(jīng)抗TNM治療一段時間，體溫仍然未下降至正常。由于機體抵抗力差，艾滋病患者感染NTM后易在體內(nèi)播散，在肺部病灶尚未典型時已有其他部位的病灶發(fā)生[7]。本研究中患者的NTM病以肺部病變?yōu)橹?，同時伴有2個部位以上病灶者接近1/3，以淋巴結(jié)炎最為多見。此外，患者還容易合并其他機會性感染，如馬爾尼菲藍狀菌病、耶氏肺孢子菌肺炎及其他細(xì)菌性肺炎等，這些合并癥的出現(xiàn)使患者的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，缺乏特征性而造成診斷上的困難[8]。另外，合并用藥導(dǎo)致藥物負(fù)荷加重，可能造成藥物相互作用而降低療效，增加不良反應(yīng)的發(fā)生，給治療帶來重重困難[9]。由于病情復(fù)雜嚴(yán)重，有些病例出院后不能按時復(fù)診，影響療效的觀察。本研究中2例患者在治療的1年內(nèi)死亡，另外2例放棄治療，至觀察第4年結(jié)束，僅存23例。

NTM肺病多發(fā)生于原有肺部疾病如支氣管擴張、肺結(jié)核愈后和免疫缺陷者，隨著艾滋病患者的增多，NTM肺病特別是鳥-胞內(nèi)分枝桿菌感染者逐漸增多，其臨床表現(xiàn)、痰涂片及胸部影像學(xué)方面與肺結(jié)核極其相似，往往容易誤診、誤治，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視[10]。本研究中有19例患者先診斷為肺結(jié)核，并且按結(jié)核治療了一段時間后才診斷為NTM肺病，由于大部分NTM對常用一線抗結(jié)核藥耐藥，致治療效果差。痰、纖維支氣管鏡灌洗液、膿液、大便、淺表淋巴結(jié)組織等標(biāo)本抗酸桿菌培養(yǎng)及其菌型鑒定是診斷NTM的主要方法，本研究中痰培養(yǎng)陽性占72.4%，是發(fā)現(xiàn)NTM肺病的最重要手段。由于痰抗酸桿菌培養(yǎng)陽性耗時長[11]，而且1次培養(yǎng)陽性不能確診NTM肺病，所以，對于艾滋病患者，最好在開始時連續(xù)做2次以上的痰培養(yǎng)，或者及時查找其他確證NTM的證據(jù)，如及時發(fā)現(xiàn)腫大的淺表淋巴結(jié)并進行活檢，及時進行纖維支氣管鏡檢查并留取灌洗液培養(yǎng)等，反復(fù)腹瀉者留取大便培養(yǎng)，有條件者可做腸鏡檢查。

本研究除了乙胺丁醇和氧氟沙星外，耐藥率均在90%以上，用抗結(jié)核藥物治療效果不佳。近年出現(xiàn)的新抗生素如利福布丁對NTM病有效，特別是在含有洛匹那韋/利托那韋的治療方案的情況下仍然可以使用。鳥-胞分枝桿菌是引起NTM病的第一位病原菌[12]，治療方案包括克拉霉素、乙胺丁醇，重癥者加用利福布丁。由于合并癥的存在，須要用抗真菌藥如伊曲康唑、氟康唑等，會增加利福布丁的血藥濃度，而利托那韋會降低利福布丁的血藥濃度，這時均須要調(diào)整后者的劑量[2]。目前對NTM病的合理化療方案和療程沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)，多主張4～5種藥物聯(lián)合治療，療程1～2年[6-7]。本研究中2組病例療程結(jié)束時痰菌都已陰轉(zhuǎn)，病灶吸收好轉(zhuǎn)。但由于例數(shù)少，尚無法體現(xiàn)利福布丁治療NTM病的優(yōu)缺點，須待進一步研究。

本研究顯示盡管艾滋病合并NTM病臨床診治復(fù)雜且存在很多挑戰(zhàn)，但規(guī)范治療后患者預(yù)后良好，本研究中患者治療的有效率達79.3%，死亡原因主要是NTM病延誤診斷、耐藥和長期免疫重建不良等，個別病例放棄治療。須要強調(diào)的是患者發(fā)熱等NTM感染的癥狀控制后，及時進行抗病毒治療，能堅持服藥者免疫功能逐步得到重建，似乎B組第3年和第4年的免疫功能恢復(fù)較A組好，2組總病毒抑制率逐年升高。由于病例數(shù)尚少，未進行統(tǒng)計學(xué)處理，研究結(jié)果有待在大樣本前瞻性研究中進一步證實。