李永潔 ，楊俊濤 ，杜建

（1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100005；2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京 100005）

一、前言

隨著醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代信息技術(shù)、材料科技等技術(shù)的深度交叉融合，極大地促進(jìn)了醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，基因組學(xué)、合成生物學(xué)、組織工程與干細(xì)胞技術(shù)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)成果越來(lái)越快地應(yīng)用于臨床，正在使疾病診斷和治療模式發(fā)生革命性的變化。黨的“十八大”以來(lái)，我國(guó)衛(wèi)生與健康事業(yè)取得巨大成就，在基礎(chǔ)研究、疾病防控、新藥創(chuàng)制等醫(yī)學(xué)與健康科技領(lǐng)域取得了一系列創(chuàng)新成果，科技創(chuàng)新對(duì)衛(wèi)生與健康事業(yè)發(fā)展的支撐作用逐步顯現(xiàn)[1]。醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新是推進(jìn)健康中國(guó)、科技強(qiáng)國(guó)建設(shè)的核心動(dòng)力。

一般認(rèn)為，顛覆性技術(shù)是指在性能或功能上有重大突破，可能是全新技術(shù)，或是基于現(xiàn)有技術(shù)的跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的創(chuàng)新型應(yīng)用。顛覆性技術(shù)會(huì)使一個(gè)或多個(gè)相關(guān)行業(yè)發(fā)生翻天覆地的變化，使社會(huì)生產(chǎn)結(jié)構(gòu)、人們的生活發(fā)生重大的變化。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的顛覆性技術(shù)自有其內(nèi)涵特征，是指基于醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域的新原理、新發(fā)現(xiàn)，交叉融合現(xiàn)有多領(lǐng)域（醫(yī)學(xué)、信息、互聯(lián)網(wǎng)）的先進(jìn)技術(shù)，能夠從根本上打破原有模式、改變?cè)屑夹g(shù)路線并對(duì)原有技術(shù)體系和應(yīng)用系統(tǒng)產(chǎn)生顛覆性效果的技術(shù)。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的顛覆性技術(shù)不僅將極大地影響人類健康壽命、思維方式和生活方式，還將助推生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)成為國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。

每一次醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)的重大突破，或引發(fā)形成新理論，或建立新方法，或變革診療手段。當(dāng)前，新的科技革命正在孕育之中，醫(yī)學(xué)科技不斷發(fā)展，催生出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、系統(tǒng)醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、個(gè)體化醫(yī)療、智慧醫(yī)療等一系列新的醫(yī)學(xué)思想和理念，不斷出現(xiàn)的創(chuàng)新成果成為疾病防治和健康管理不可或缺的重要支撐。

二、醫(yī)學(xué)科技顛覆性技術(shù)發(fā)展態(tài)勢(shì)

以人工智能及生物大數(shù)據(jù)、基因組學(xué)新技術(shù)、合成生物技術(shù)、基因編輯（CRISPR/Cas9，clustered regulatory interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9）、腫瘤免疫治療等技術(shù)為核心的技術(shù)突破，推動(dòng)了以生命科學(xué)為支撐的醫(yī)學(xué)科技發(fā)生深刻改革。

（一）腫瘤免疫治療

隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境和腫瘤逃逸機(jī)制的深入了解，調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)去抵御腫瘤逐漸成為一種新的研究方向。免疫檢查點(diǎn)抑制及免疫檢查點(diǎn)阻斷和免疫細(xì)胞療法在腫瘤界中炙手可熱。目前，國(guó)外已上市的PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4單克隆抗體注射液等五種新藥均屬此類，覆蓋腫瘤類型多達(dá)十余種[2]。2018年10月公布的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了美國(guó)和日本的免疫學(xué)家，以表彰他們?cè)诎┌Y療法以及免疫負(fù)調(diào)控的抑制領(lǐng)域所做出的貢獻(xiàn)。

2017年是腫瘤免疫治療快速發(fā)展、成熟的關(guān)鍵年，美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了兩種靶向CD19的嵌合抗原受體細(xì)胞（CAR-T）療法，是腫瘤學(xué)的又一里程碑。CAR-T主要原理是，從患者體內(nèi)分離獲取的T淋巴細(xì)胞，利用基因工程技術(shù)進(jìn)行基因修飾使其識(shí)別CD19，再將擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。使用這種方法治療頑固性B細(xì)胞惡性腫瘤的患者已經(jīng)表現(xiàn)出卓越的臨床療效。

Clinical Trials網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，截至2018年9月30日，美國(guó)關(guān)于CAR-T療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量為243項(xiàng)，中國(guó)相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量為195項(xiàng)（東亞地區(qū)為205項(xiàng)），其試驗(yàn)數(shù)量遠(yuǎn)高于亞洲的其他國(guó)家（日本6項(xiàng)）和歐盟國(guó)家（98項(xiàng)）。藥智數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，目前，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥公司有逾19款CAR-T產(chǎn)品向中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心申報(bào)臨床應(yīng)用。

（二）基因編輯技術(shù)

基因編輯技術(shù)能夠?qū)蚪M及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行定點(diǎn)修飾或者修改，高效精確的基因工程技術(shù)對(duì)于發(fā)展基因治療和核酸診斷、建立細(xì)胞和動(dòng)物疾病模型具有極為重要的價(jià)值，為生物學(xué)研究及醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域帶來(lái)革命性的變化。CRISPR/Cas9技術(shù)出現(xiàn)后，更是引起了世界廣泛的關(guān)注，曾兩次榮登《Science》“年度十大科學(xué)突破”。

目前，首批CRISPR/Cas9基因編輯臨床試驗(yàn)已經(jīng)在美國(guó)、中國(guó)和歐洲開(kāi)展起來(lái)。早在2016年10月，中國(guó)科學(xué)家啟動(dòng)了利用CRISPR基因編輯技術(shù)的人體臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)由四川大學(xué)主導(dǎo)的I期臨床試驗(yàn)針對(duì)的是晚期非小細(xì)胞肺癌患者。2018年1月，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)公示其要開(kāi)展的I期臨床試驗(yàn)——在黑色素瘤等患者體外使用CRISPR技術(shù)編輯T細(xì)胞中的幾個(gè)關(guān)鍵基因，包括程序性死亡受體-1（PD-1），試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是確定注射的安全劑量，并評(píng)估制造基因修飾T細(xì)胞的操作可行性。

近年來(lái)，在全球已有的四例胚胎編輯實(shí)驗(yàn)中，中國(guó)科學(xué)家均有參與。世界首例以及第二例利用基因編輯進(jìn)行胚胎編輯實(shí)驗(yàn)都是由中國(guó)學(xué)者團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)進(jìn)行。2015年，中山大學(xué)黃軍就教授團(tuán)隊(duì)[3]利用CRISPR/Cas9技術(shù)，將胚胎中地中海貧血癥的相關(guān)基因敲除。2016年，廣州醫(yī)科大學(xué)范勇團(tuán)隊(duì)[4]利用CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)人類受精卵進(jìn)行基因編輯，以抵制艾滋病病毒感染。2017年，《Nature》公布了美國(guó)首例基因編輯人類胚胎的研究[5]，該項(xiàng)研究來(lái)自于俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)，研究者中同樣有中國(guó)科學(xué)家的身影。其利用CRISPR/Cas9技術(shù)在人類早期胚胎中修復(fù)與心肌肥大相關(guān)的突變基因，并且評(píng)估了CRISPR技術(shù)的安全性。基因編輯技術(shù)具有極其重大的科研和實(shí)用價(jià)值，同時(shí)也具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)和倫理方面的爭(zhēng)議，各方妥善解決基因編輯技術(shù)相關(guān)的醫(yī)學(xué)倫理難題任重道遠(yuǎn)。

（三）醫(yī)學(xué)人工智能

基于大量數(shù)據(jù)產(chǎn)生的人工智能算法為醫(yī)療服務(wù)提供了快捷、優(yōu)化的途徑，人工智能在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用帶來(lái)的不僅是技術(shù)革新，還是醫(yī)療服務(wù)模式的轉(zhuǎn)變[6]。醫(yī)療人工智能的率先崛起，與醫(yī)療資源嚴(yán)重短缺、分布失衡的現(xiàn)狀有關(guān)。解決醫(yī)療資源的供給不足，將成為人工智能滲入醫(yī)療的根本性動(dòng)因。醫(yī)學(xué)人工智能應(yīng)用在醫(yī)療健康領(lǐng)域應(yīng)用于以下各個(gè)場(chǎng)景：虛擬助理、醫(yī)學(xué)影像、藥物挖掘、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、醫(yī)院管理、健康管理、精神疾病、可穿戴設(shè)備、風(fēng)險(xiǎn)管理、病理學(xué)和臨床診療活動(dòng)等。

《2017人工智能賦能醫(yī)療產(chǎn)業(yè)研究報(bào)告》顯示[7]，截至2017年8月，中國(guó)醫(yī)療人工智能公司共131家；國(guó)內(nèi)在醫(yī)療人工智能布局的企業(yè)主要有阿里巴巴網(wǎng)絡(luò)技術(shù)有限公司、騰訊計(jì)算機(jī)系統(tǒng)有限公司、百度有限公司、科大訊飛有限公司、華大基因有限公司；海外主要有IBM公司、Google公司、蘋(píng)果公司、微軟公司、亞馬遜公司等。我國(guó)人工智能相關(guān)協(xié)同創(chuàng)新政策的引導(dǎo)也催生了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院-科大訊飛醫(yī)學(xué)人工智能研究中心、華西-希氏醫(yī)學(xué)人工智能研發(fā)中心、浙江大學(xué)睿醫(yī)人工智能研究中心等“產(chǎn)學(xué)研”聯(lián)合的研究中心的建立。2018年4月，首款完全自主人工智能診斷系統(tǒng)診斷設(shè)備（IDx-DR）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，可以在無(wú)專業(yè)醫(yī)生參與的情況下，通過(guò)查看視網(wǎng)膜照片對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)行診斷。IDx-DR類人工智能產(chǎn)品的批準(zhǔn)通過(guò)，可以使普通人更方便自主地完成常規(guī)診斷，同時(shí)極大地節(jié)約了社會(huì)成本，至此，人工智能診斷爆炸時(shí)代已然來(lái)臨。這同樣也是人工智能應(yīng)用的一大里程碑式成績(jī)。

（四）合成生物學(xué)技術(shù)

以基因組設(shè)計(jì)合成為標(biāo)志的合成生物學(xué)是繼“DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)”和“人類基因組測(cè)序計(jì)劃”之后，被眾多學(xué)者認(rèn)為可引發(fā)第三次生物技術(shù)革命的技術(shù)。合成生物學(xué)的核心思想是在系統(tǒng)生物學(xué)的基礎(chǔ)上，借鑒工程學(xué)思想和現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)方法來(lái)設(shè)計(jì)和構(gòu)建新的生物元件、網(wǎng)絡(luò)和體系，最終人工重構(gòu)新型的生命體。

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，合成生物學(xué)在基因工程、體內(nèi)外診斷、開(kāi)發(fā)新疫苗，乃至人工合成真核生物方面都有潛力產(chǎn)生重大醫(yī)療突破?，F(xiàn)今，合成生物學(xué)在抗癌藥物篩選、設(shè)計(jì)腫瘤免疫治療以及特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞工程菌（工程化微生物）方面都取得了顯著進(jìn)展?？茖W(xué)家也使用合成生物學(xué)為自身免疫疾病、代謝性疾病、傳染病等提供新的治療策略。另外，合成生物學(xué)也已經(jīng)被用來(lái)生產(chǎn)復(fù)雜的小分子或者新蛋白藥物，如抗瘧疾藥物的前體或者疫苗。

2010年，美國(guó)科學(xué)家創(chuàng)建了世界上首個(gè)“人造生命”——原核生物支原體，引發(fā)世界的關(guān)注。2017年，《Science》報(bào)道了合成酵母基因組計(jì)劃中另外5條染色體的合成，其中4條以中國(guó)學(xué)者元英進(jìn)團(tuán)隊(duì)、楊煥明團(tuán)隊(duì)和戴俊彪團(tuán)隊(duì)為主完成。正值人們期待著人工合成的真核細(xì)胞問(wèn)世時(shí)，2018年中國(guó)科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)[8]與國(guó)內(nèi)多家單位合作，在國(guó)際上首次人工創(chuàng)建了自然界中不存在的簡(jiǎn)約化的生命——僅含單條染色體的真核細(xì)胞，取得了合成生物學(xué)領(lǐng)域上具有里程碑意義的重大突破。

（五）干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

干細(xì)胞作為一類具有自我復(fù)制更新的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，可以分化為多種功能細(xì)胞，能夠修復(fù)和更新人體受損細(xì)胞和器官。組織工程技術(shù)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）技術(shù)、腫瘤干細(xì)胞的癌癥治療和干細(xì)胞相關(guān)基因療法等基于“修復(fù)”和“替代”的新型疾病治療理念，也將使疾病治療模式發(fā)生革命性的變化[9]。

日本政府將再生醫(yī)療等尖端醫(yī)療技術(shù)作為“新經(jīng)濟(jì)成長(zhǎng)戰(zhàn)略”的重要支柱，致力于在2030年實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞再生醫(yī)療的普及。2018年3月，歐盟批準(zhǔn)了干細(xì)胞療法Alo fisel用于成人非活動(dòng)性/輕度活動(dòng)性腔內(nèi)克羅恩病患者復(fù)雜性肛周瘺的治療，這是歐盟批準(zhǔn)的首個(gè)異體干細(xì)胞療法。近年來(lái)，我國(guó)《“十三五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》等政策法規(guī)依次出臺(tái)，明確提出發(fā)展干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)。2018年，“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)擬立項(xiàng)30個(gè)項(xiàng)目，共計(jì)獲得中央財(cái)政經(jīng)費(fèi)5.85億元，其中包括干細(xì)胞制劑、細(xì)胞器、分離設(shè)備、培養(yǎng)設(shè)備等。國(guó)家在政策及資金上提供支持，對(duì)干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用起到了引導(dǎo)作用。

三、醫(yī)學(xué)科技發(fā)展方向展望

在接下來(lái)的十幾年中，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⑼ㄟ^(guò)多項(xiàng)技術(shù)突破而產(chǎn)生顛覆性變革（見(jiàn)圖1）。隨著技術(shù)體系的進(jìn)步，腫瘤免疫細(xì)胞療法將用于更多的腫瘤類型，多肽和病毒作為治療性疫苗將獲得更多的進(jìn)步，成本的降低和安全性的提高，最終結(jié)果就是改善預(yù)后，惠及更多的癌癥患者?；蚪M學(xué)的發(fā)展將催生個(gè)性化醫(yī)療，有望治療癌癥、心血管疾病、阿爾茨海默氏癥和其他個(gè)體遺傳疾病。未來(lái)基因編輯和基因驅(qū)動(dòng)技術(shù)將改變傳染病傳播源的特征，有望控制和阻斷傳染病傳播。合成生物學(xué)技術(shù)將推動(dòng)新型疫苗（包括治療性疫苗）的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，且助力開(kāi)發(fā)快速、靈敏的診斷試劑和體外診斷系統(tǒng)。人工器官將從自身干細(xì)胞樣本中培養(yǎng)器官進(jìn)行移植，大大縮短匹配移植器官的等待時(shí)間和宿主排斥的風(fēng)險(xiǎn)。假肢可直接連接到神經(jīng)系統(tǒng)，并將結(jié)合基于生物的傳感器，提供接近正常的觸覺(jué)。醫(yī)學(xué)人工智能和生物醫(yī)學(xué)工程的進(jìn)步將促使假肢完全模仿自然肢體的能力。納米機(jī)器人將能夠進(jìn)行藥物傳遞及操作微創(chuàng)手術(shù)[10]。

圖1 未來(lái)醫(yī)學(xué)科技可能的發(fā)展方向及應(yīng)用

四、政策建議

（一）重視醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究投入，鼓勵(lì)原始技術(shù)創(chuàng)新

基礎(chǔ)科學(xué)是生產(chǎn)力發(fā)展的源頭，是技術(shù)轉(zhuǎn)移和產(chǎn)品創(chuàng)新的基石，而原始創(chuàng)新是運(yùn)用基本學(xué)科和基礎(chǔ)知識(shí)獨(dú)立開(kāi)發(fā)一種全新的技術(shù)，并將其應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)的過(guò)程，是催生顛覆性技術(shù)的動(dòng)力與源泉?；A(chǔ)科研的交叉融合與創(chuàng)新發(fā)展是顛覆性技術(shù)的培養(yǎng)皿，信息、生命、材料等基礎(chǔ)研究的交叉融合有助于催生新技術(shù)[11]。因此，對(duì)這些基礎(chǔ)科學(xué)研究提前布局人、財(cái)、物資源，為新技術(shù)的研發(fā)獲得長(zhǎng)期發(fā)展并有所突破，有助于下一階段顛覆性技術(shù)的培育和產(chǎn)出。

（二）優(yōu)化醫(yī)學(xué)科技戰(zhàn)略頂層設(shè)計(jì)，重點(diǎn)布局技術(shù)交叉融合領(lǐng)域

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與科技創(chuàng)新和前沿多學(xué)科交叉融合息息相關(guān)。醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展也體現(xiàn)了醫(yī)工結(jié)合，醫(yī)理結(jié)合，醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)結(jié)合，醫(yī)學(xué)與光學(xué)、電子、材料、信息等技術(shù)的結(jié)合。醫(yī)學(xué)科技是一個(gè)綜合平臺(tái)，多種前沿科學(xué)在這個(gè)平臺(tái)上能夠進(jìn)行交叉融合，醫(yī)學(xué)同時(shí)也可以作為一個(gè)出口，承接多種前沿技術(shù)的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。優(yōu)先布局并重點(diǎn)支持與生命科學(xué)、大數(shù)據(jù)、納米技術(shù)、人工智能等前沿技術(shù)和交叉融合的醫(yī)學(xué)技術(shù)研究，將有望產(chǎn)生具有顛覆性效果的技術(shù)成果。

（三）完善政策及監(jiān)管體系，約束技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)

技術(shù)發(fā)展必然同時(shí)附帶各種“副作用”，基因編輯技術(shù)促使可遺傳的基因修飾成了可能。若不規(guī)范使用在基因組水平上改變遺傳性狀的操作技術(shù)，不僅將帶來(lái)巨大的社會(huì)和倫理問(wèn)題，也可能會(huì)涉及潛在的軍事安全和威脅。醫(yī)學(xué)科技相關(guān)的治理和監(jiān)管問(wèn)題不容忽視，應(yīng)盡快推動(dòng)制定相關(guān)的實(shí)驗(yàn)安全技術(shù)導(dǎo)則。針對(duì)基因編輯、人工智能、合成生物學(xué)、干細(xì)胞技術(shù)的安全性建立健全的和規(guī)范的技術(shù)指南和國(guó)家層面的安全法規(guī)以及監(jiān)管體系，建立從宏觀政策到法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的全面管理體系，從研究與應(yīng)用兩方面加強(qiáng)對(duì)技術(shù)的監(jiān)管。