金靜 陶明? 何凱莉

孤獨(dú)譜系障礙（ASD）是一種以社會交往障礙為主要特征的神經(jīng)發(fā)育性障礙，常伴有重復(fù)行為及興趣減低，其主要包括孤獨(dú)癥和Asperger綜合征。近幾年來，ASD發(fā)病率有所上升，最新研究估計(jì)ASD發(fā)病率高達(dá)1/59［1］，這可能與放寬的診斷標(biāo)準(zhǔn)和對疾病的重視程度升高有關(guān)。ASD的早期篩查和早期干預(yù)與ASD預(yù)后直接相關(guān)。然而早期發(fā)現(xiàn)ASD較困難，原因在于患兒在幼年早期僅表現(xiàn)出某些技能（如目光接觸，指認(rèn)）的缺失而不是易于辨認(rèn)的特征（如重復(fù)行為）。因此，利用一些輔助技術(shù)進(jìn)行ASD的早期診斷尤為重要。如今，隨著神經(jīng)電生理學(xué)的發(fā)展，事件相關(guān)電位（ERP）已廣泛應(yīng)用于各種精神疾病的研究，利用電生理技術(shù)可以對患者進(jìn)行神經(jīng)生物學(xué)研究，亦可對輔助診斷、鑒別診斷及治療效果進(jìn)行評定。本文從孤獨(dú)癥的事件相關(guān)電位方面進(jìn)行研究，以期對孤獨(dú)癥患者的篩查、早期識別與診斷、發(fā)病機(jī)制等方面提供客觀指標(biāo)及理論依據(jù)。

1 P300

P300于刺激后300～500ms左右引出，其在相關(guān)認(rèn)知過程中的確切含義，存在不同的理論假說。首先，刺激評估假設(shè)指出，P300的潛伏期反映了刺激評估過程所需的時(shí)間，并且與響應(yīng)過程所需的時(shí)間無關(guān)［2］。然而，這個(gè)理論在最近的一次評論中被駁斥，一個(gè)更令眾多學(xué)者的假說是“場合修正模式”理論［3］，即腦內(nèi)存儲的舊的信息因新刺激的出現(xiàn)而重新加工和更新，這從信息加工角度解釋了P300的形成，反映大腦對信息的初步認(rèn)知加工過程。P3a是P300電位中的一種早期亞組成分，潛伏期短（220～280 ms），反映了從刺激出現(xiàn)至大腦開始意識到刺激信號從而達(dá)到覺醒狀態(tài)所需的時(shí)間。與之相對，另一亞組成分P3b的潛伏期稍長（310～380 ms），與工作記憶的編碼加工和信息檢索過程中的記憶容量密切相關(guān)［4］。

1.1 視覺通道P300 研究表明，ASD兒童的表情面孔工作記憶能力與正常發(fā)育兒童存在差異。許才娟等［5］從中國面孔表情圖片系統(tǒng)中選取3 種表情面孔圖像（“高興”、“害怕”、“中性”）各60張作為測試資料，利用ERP系統(tǒng)對16例6～12歲ASD兒童與14例年齡匹配的正常兒童進(jìn)行研究，記錄兩組在完成以上3種表情面孔延遲樣本匹配任務(wù)時(shí)的P300。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組均表現(xiàn)出中性面孔的P3b成分潛伏期比高興、害怕面孔的潛伏期長，提示對中性面孔的工作記憶認(rèn)知速率較低，且ASD兒童的P3b波幅數(shù)值小于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于P3b波幅值是信息加工容量的指標(biāo)，以上結(jié)果可能源于其加工速度不足［6］。不論采取何種方式刺激，大部分面孔識別的ERP研究均認(rèn)為情緒面孔比中性面孔能更快地吸引個(gè)體的注意，從而使個(gè)體對這些情緒信息進(jìn)行優(yōu)先選擇和加工［7］。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)ASD組在左側(cè)頂葉區(qū)P3b波幅值顯著高于右側(cè)頂葉區(qū)，通過這種左側(cè)優(yōu)勢推測ASD對表情面孔信息的認(rèn)知加工可能更多地涉及左側(cè)相關(guān)神經(jīng)通路。

Nowicka等［8］通過檢測15例經(jīng)孤獨(dú)癥診斷觀察量表–ADOS（模塊4）和孤獨(dú)癥診斷訪談量表（修訂版）（ADI-R）聯(lián)合診斷的孤獨(dú)癥患者與15名正常人針對不同名字（自己，熟人，名人和陌生人）時(shí)ERP的變化，發(fā)現(xiàn)ASD組對于出現(xiàn)自己名字和熟人名字的視覺刺激時(shí)均出現(xiàn)增強(qiáng)的P300波，而對照組僅在看到自己的名字時(shí)出現(xiàn)P300波幅增大，由于P300作為持續(xù)注意和認(rèn)知資源分配的一個(gè)指標(biāo)，提示ASD對于自己的名字也存在注意朝向障礙以及自我偏好效應(yīng)的缺失。同類研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥組面對面孔信息時(shí)出現(xiàn)類似結(jié)果［9］。也有研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童面對新穎刺激時(shí)的P300振幅較正常兒童要小，然而在某些任務(wù)中兩組表現(xiàn)并無差別，提示ASD患兒可能依賴其他代償機(jī)制或加工策略完成任務(wù)［10］。

1.2 聽覺通道P300 孤獨(dú)癥患兒的視覺P300異常不如聽覺P300明顯，提示其視覺信息的處理歸類過程有受損。因聽覺刺激產(chǎn)生的P300波形穩(wěn)定易于辨認(rèn)，不受視力因素影響，目前被廣泛應(yīng)用。多數(shù)研究結(jié)果表明孤獨(dú)癥患者面對新穎刺激出現(xiàn)P300波幅降低［11］。

Ceponiene等［12］通過對一組經(jīng)DSM-Ⅳ診斷的9名ASD兒童及10名同齡正常對照兒童在呈現(xiàn)單音、復(fù)合音和元音刺激下進(jìn)行ERP測試，發(fā)現(xiàn)患兒組對元音變異的P3a波有缺失，提示其聽覺正常時(shí)，對語音改變的朝向注意卻是缺陷的，而后者恰是語言交流的重要環(huán)節(jié)之一。采取聽覺刺激Oddball范式對兩組不同IQ分的ASD患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對比于高IQ組，低IQ組患兒P3a潛伏期更長，P3b波幅更小，推測其認(rèn)知能力的缺損與注意前察覺、注意相關(guān)的差異刺激加工有密切關(guān)系［13］。

近期有學(xué)者發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于ASD患者P300波幅及潛伏期變化的meta分析。其中納入了32 項(xiàng)研究共407例ASD患者和457例正常人，結(jié)果顯示在15項(xiàng)關(guān)于P3b波幅改變的研究中有13項(xiàng)研究ASD組出現(xiàn)波幅的減小并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而P3b波幅，P3a潛伏期及波幅與對照組無明顯差異［14］。推測這一結(jié)果可能與更少的背部和腹部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)參與到相關(guān)信息的處理中有關(guān)。這與神經(jīng)電生理方面認(rèn)為ASD患者存在認(rèn)知、注意和工作記憶方面缺陷的結(jié)論相一致。

2 失匹配負(fù)波（MMN）

MMN于刺激后150～250ms時(shí)出現(xiàn)，是一系列重復(fù)的、性質(zhì)相同的“標(biāo)準(zhǔn)刺激” 中具有任何可辨別差異的“偏差刺激”誘發(fā)的腦電反應(yīng)［15］。其誘發(fā)不需要患者的主觀注意，與大腦皮層對以聽覺為主的感官信息的早期預(yù)處理活動有關(guān)，反映了初級聽覺皮層和鄰近顳上回皮質(zhì)的激活過程。當(dāng)前較為公認(rèn)的結(jié)論是刺激偏差程度越大，MMN潛伏期越短，波形越大［16］。

2.1 音調(diào)改變時(shí)MMN的變化 目前主要通過音調(diào)改變這一刺激測得ASD患兒的聽覺辨別能力。Gomot等［17］發(fā)現(xiàn)在純音刺激下相比于正常組，ASD組患兒對于音調(diào)的改變出現(xiàn)MMN潛伏期縮短，波幅增大?？s短的潛伏期與對環(huán)境改變的耐受力降低相關(guān)，這與先前一些研究個(gè)體聽力識別行為的研究相一致，也與對聲音敏感和對周遭環(huán)境的改變敏感這一特征相一致［18］。同時(shí)，對于言語理解，孤獨(dú)癥個(gè)體對音調(diào)這種表面層次的信息具有加工偏向，過多的對其投入注意資源而忽視感知，導(dǎo)致無法理解內(nèi)在含義。然而也有學(xué)者研究中發(fā)現(xiàn)了ASD患兒可出現(xiàn)大致正常的MMN波，或更低的MMN波峰和（或）更長的MMN潛伏期［19］。Asperger綜合征兒童出現(xiàn)更高的MMN波峰和更短的MMN潛伏期，然而Asperger成人卻相反，出現(xiàn)更低的MMN波峰和更長的MMN潛伏期［20］。Lepist? 等［25］研究發(fā)現(xiàn)無論言語還是非言語刺激，音調(diào)改變時(shí)孤獨(dú)癥組頂區(qū)的MMN振幅比對照組大，非言語間期改變時(shí)孤獨(dú)癥組MMN振幅比對照組小。

2.2 元音輔音音節(jié)改變時(shí)MMN的變化 Kuhl等［22］發(fā)現(xiàn)輔音音節(jié)變化時(shí)ASD兒童出現(xiàn)MMN波幅減小，提示辨別輔音能力存在缺陷。Kemner等［23］發(fā)現(xiàn)高功能孤獨(dú)癥患兒與正常組在辨別元音變化時(shí)MMN波幅無差異。由于對于元音的鑒別基于譜系差異，也可以用敏感的音調(diào)感知能力來解釋。然而最近腦磁圖（MEG）研究卻與其相反，發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥兒童對元音的自動知覺檢測與正常兒童相比更為延遲［24］。

2.3 言語非言語刺激時(shí)MMN的改變 Kuhl等［22］通過對ASD兒童和與之年齡、IQ匹配的對照組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童對于非言語刺激時(shí)MMN保留，而對于言語刺激出現(xiàn)MMN減少。大多數(shù)ASD兒童更喜歡聽非言語性質(zhì)的聲音，并且這種聲音刺激時(shí)其MMN波反應(yīng)是正常的，而在言語聲音刺激時(shí)MMN波消失；但對言語刺激表現(xiàn)偏愛的個(gè)別ASD兒童也會顯示出較完整的MMN波。

2.4 帶有感情色彩言語刺激時(shí)MMN的變化 ASD兒童難以辨別帶有感情色彩的言語刺激，也難以區(qū)分聲音的改變。有學(xué)者通過比較20例ASD患兒與20例正常兒童面對感情色彩言語時(shí)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)病例組無法辨別高興和生氣的音節(jié)。在生氣音節(jié)刺激時(shí)，弱的MMN伴隨著孤獨(dú)癥嚴(yán)重的特質(zhì)，如此認(rèn)為此時(shí)MMN波幅可用于臨床ASD 的診斷。因此，應(yīng)用簡單的神經(jīng)生物學(xué)方法預(yù)測嬰幼兒是否有發(fā)展ASD的風(fēng)險(xiǎn)將是一個(gè)關(guān)鍵性的重大突破。對于蔑視刺激，孤獨(dú)癥組表現(xiàn)出MMN波幅的降低，而對于悲傷或命令性的言語刺激無。這與先前研究結(jié)果一致，輕蔑的偏差可能是最難區(qū)分的中性刺激。提示孤獨(dú)癥患者識別處理情緒信息改變能力的缺失。相比于命令、失望和輕蔑的言語，Asperger綜合征患者對于中性音節(jié)表現(xiàn)出MMN的減少，然而Asperger綜合征男童針對溫柔的命令性言語刺激卻顯示相反的結(jié)果。

相關(guān)性研究也發(fā)現(xiàn)正常兒童隨著年齡的增長，聽覺MMN振幅有所增加，而自閉癥兒童無該趨勢［25］。同時(shí)，正常人存在右側(cè)優(yōu)勢，即無論左耳刺激還是右耳刺激，右側(cè)記錄的MMN波幅均大于左側(cè)，但ASD兒童右側(cè)優(yōu)勢缺失。相比于正常組，高功能ASD兒童在大腦額區(qū)無論對于有意義或無意義的言語刺激都出現(xiàn)MMN波幅的降低，在中央頂區(qū)出現(xiàn)對于詞語激活的顯著減少。因此認(rèn)為ASD存在功能聯(lián)系上的改變，尤其是在額葉皮質(zhì)和連接額葉與其他區(qū)域的回路上有改變。在不同頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間的偏差刺激誘發(fā)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)ASD組的MMN波幅較正常對照組明顯下降，提示前注意認(rèn)知能力受到損害。由于不能較好的認(rèn)知加工不同屬性的聲音，根據(jù)注意的“閘門機(jī)制”，推測ASD患者大腦的信息未被正確的過濾選擇，相反過度關(guān)注無關(guān)信息，導(dǎo)致對認(rèn)知任務(wù)可利用的心理資源不足，繼而影響下一步認(rèn)知過程。當(dāng)然，ASD患者M(jìn)MN的異常改變與不愿接受環(huán)境改變的行為密切相關(guān)，盡管在其他發(fā)育障礙疾病中（如難語癥，早產(chǎn)兒）中也可見到MMN的異常，而潛伏期縮短卻是ASD獨(dú)有的，這也增加了MMN作為一種可能性指標(biāo)的效度。

3 P50

感覺門控（sensory gating）是指大腦對感覺刺激反應(yīng)的調(diào)節(jié)能力，其功能的缺損可能是ASD重要的發(fā)病機(jī)制。P50是一種中潛伏期事件相關(guān)反應(yīng)，于刺激后大約50ms出現(xiàn)，可反映聽覺門控功能。作為歐美國家近年研究重點(diǎn)，P50在ASD的診治中有重要提示意義。Ponton等［26］提出在童年期可觀察到感覺門控成分，更有學(xué)者在1～4個(gè)月的嬰兒中找到了感覺門控功能［27］。

3.1 P50異常的研究 對于ASD P50抑制功能的研究較少。2002年Kemner才首次對ASD患兒的感覺門控P50 進(jìn)行研究。對于ASD患兒，條件-測試刺激模式前后不存在關(guān)聯(lián)，兩個(gè)聲音刺激獨(dú)立存在，故反應(yīng)的程度（即波幅）是一樣的。近年來多數(shù)研究認(rèn)為孤獨(dú)癥兒童P50指標(biāo)主要改變有條件刺激波S1-P50波幅降低，潛伏期延長，測試刺激S2-P50波幅增高，兩組波幅S1-S2 的差值降低及P50抑制顯著減弱［28］。這驗(yàn)證了一直以來提出的孤獨(dú)癥患兒存在感覺輸入濾過的問題，推測ASD患兒無法根據(jù)前后聯(lián)系處理信息、認(rèn)知方面存在局部偏好而非整體的信息處理。K?llstrand等［29］通過對12例非智力發(fā)育遲滯的ASD兒童和11例正常兒童進(jìn)行對照檢測P50在Cz點(diǎn)的差異，結(jié)果并未觀察到ASD兒童P50存在異常。然而也有研究發(fā)現(xiàn)ASD組感覺門控P50 的潛伏期較正常組短［30］。

3.2 P50抑制作用與年齡的相關(guān)性 多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)ASD成人感覺門控P50抑制功能仍存在缺陷，并未發(fā)現(xiàn)其潛伏期隨著年齡的改變而改變。而Orekhova（2008）在年齡小（3～8歲）且伴發(fā)精神發(fā)育遲滯的ASD兒童中發(fā)現(xiàn)P50抑制作用減少，但隨著年齡的增長有所改善，并且觀察到P50加工速度在5歲時(shí)已達(dá)到了成熟。由于研究ASD兒童 P50抑制功能研究較少并且納入的研究對象人數(shù)較少，因而難以對ASD兒童P50抑制功能有定論。

4 結(jié)語

綜上所述，在多數(shù)研究中，ASD患者的事件相關(guān)電位成分與正常對照組有差異。由于神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)為其功能障礙在大腦存在特異的神經(jīng)環(huán)路及代償機(jī)制，事件相關(guān)電位的異常說明相比行為學(xué)測量指標(biāo)，其對反應(yīng)大腦皮層感覺加工及高級認(rèn)知功能的異常更加敏感。相信事件相關(guān)電位技術(shù)對孤獨(dú)癥患者的篩查、診斷會有較大的幫助。