楊芊，胡舜英，陳韻岱

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心心血管內科，北京100853)

腫瘤和心血管疾病已成為全球范圍內人類兩大主要死亡原因[1]。隨著腫瘤發(fā)病率的不斷升高和腫瘤患者生存期的延長，腫瘤患者合并其他疾病的現(xiàn)象也越來越普遍，其中心血管疾病為眾多伴發(fā)或繼發(fā)疾病中的重要關注點之一。近年， 新興的“腫

瘤心臟病學”[2](cardio-oncology)重點關注腫瘤治療前的心血管疾病風險評估及腫瘤治療相關的心血管并發(fā)癥的早期評估和管理，其中腫瘤合并冠心病的患者，因其較高的發(fā)病率及臨床管理中的難點而更加引起關注[2, 3]。腫瘤患者合并冠狀動脈粥樣硬

化性心臟病(冠心病)不僅在于二者共有傳統(tǒng)的心血管危險因素，更在于腫瘤的治療促進了冠狀動脈粥樣斑塊的進展或誘發(fā)急性血栓的形成。因此，如何對腫瘤患者合并冠心病進行早期識別和有效干預，以使患者獲益最大化，具有重要的臨床意義。然而，對這類患者人群，腫瘤和冠心病的治療決策相互制約，存在矛盾。因此，如何藥物干預粥樣斑塊的進展及預防心肌缺血的發(fā)生？何時進行介入治療對患者的獲益最大？對于腫瘤患者使用雙聯(lián)抗血小板治療具有保護作用還是增加出血風險？這些都是心臟病學家和腫瘤學家共同面對的熱點問題。

1 腫瘤患者并發(fā)冠心病的病理生理機制

冠心病的發(fā)生和進展是復雜的病理過程，包括脂質代謝、炎癥和血栓形成之間的相互作用[4]。血液中低密度脂蛋白膽固醇顆粒進入冠狀動脈內膜后被氧化，誘發(fā)炎癥反應，吸引巨噬細胞和平滑肌細胞，導致血管壁中脂質積聚，形成冠狀動脈粥樣斑塊[5]。具有薄纖維帽和大血栓形成的脂質核斑塊更容易破裂和形成動脈血栓，被認為是高風險的，因此也被稱為“脆弱斑塊”[2]。最終，脂質的累積會侵蝕血管腔并影響血流，產生穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀。急性冠脈綜合征是動脈粥樣硬化病變和凝血系統(tǒng)之間相互作用的結果，伴隨著“易損斑塊”的破裂或斑塊的侵蝕[6,7]。

腫瘤患者多數(shù)存在傳統(tǒng)心血管危險因素，如老年、吸煙、肥胖、高血壓、高脂血癥和缺乏活動等，會增加其發(fā)生冠心病的風險[8]。這些常見危險因素及心臟合并癥會增加腫瘤并發(fā)冠心病患者的近期和遠期死亡率[9]。既往研究表明，腫瘤也是冠心病的獨立危險因素之一[10,11]，在確診腫瘤后6個月內，患冠心病的整體危險度為1.70(95%CI1.66～1.75)。

腫瘤化療藥物亦可促進腫瘤患者冠心病的發(fā)生發(fā)展。由于腫瘤自身可以促進血栓的形成，故其可導致急性冠脈綜合征的發(fā)生。因此，在服用腫瘤化療藥物期間凡是出現(xiàn)胸痛癥狀的患者都應仔細問診。有很多化療藥物易引起胸痛癥狀，如抗代謝類藥物(5-氟脲嘧定、卡培他濱)、單克隆抗體類(貝伐單抗)、小分子蛋白酶抑制劑(尼羅替尼、普納替尼)等[12]。其中以5-氟脲嘧定(5-FU)引起胸痛癥狀最常見。在使用5-FU期間， 68%的患者報告了心電圖的缺血性改變，43%的患者出現(xiàn)了心肌損傷標志物的升高[13]。5-FU所致的心肌缺血可能與粥樣斑塊導致血管狹窄的基礎上發(fā)生持續(xù)的冠狀動脈痙攣有關[14]；另一種假說認為5-FU直接損傷冠狀動脈內皮細胞，進而促進微血栓的形成[12]。貝伐單抗作為晚期實體瘤的一線或二線化療藥物，其誘發(fā)急性動脈血栓事件的概率亦較高。對來自5項隨機對照試驗的1 745例癌癥患者進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，貝伐單抗組的急性動脈血栓事件(acute thrombosis events,ATEs)的總發(fā)生率(3.8%)顯著升高[15]。在一項調查隨訪中，1 953例患者接受貝伐單抗治療，隨訪超過20個月，ATEs的總發(fā)病率為2%。在這些事件中，30%是心肌梗死事件(50%致死)[16]。血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以刺激內皮細胞增殖，維持內皮細胞活力和血管完整性[17]。而貝伐單抗及舒尼替尼是VEGF信號通路上的抑制劑，抑制了細胞進行復制的能力，使受損的血管內皮細胞無法進行修復以維持其完整性。暴露的內皮下膠原纖維可以觸發(fā)組織因子激活，導致血栓栓塞[17]。VEGF抑制還會損害一氧化氮和前列環(huán)素的產生，以及通過過量產生促紅細胞生成素增加血細胞比容和血液黏度，所有這些都會增加血栓栓塞風險[17]。

胸部放療會促進冠狀動脈病變加重。研究顯示，腫瘤患者動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病率增高與其接受胸部或縱膈放射治療密切相關。胸部放療后易發(fā)生心臟左前降支病變，伴有纖維化和二尖瓣和主動脈瓣顯著狹窄[18]。隨著現(xiàn)代放療在腫瘤治療中的認識度不斷提高，有50%的腫瘤患者接受放射治療，因放射性相關心臟不良反應導致的死亡率和發(fā)病率增加已引起人們重視[19]。冠脈血管暴露于放療數(shù)日后，動脈粥樣硬化加速形成，并伴有膽固醇斑塊、血栓形成和各層血管壁的纖維化[20]。即使最小的輻射劑量(1Gy)也會增加心臟疾病發(fā)生風險達7.4%(95%CI2.9～14.5,P<0.001)。即使停止放療，受輻射影響的冠心病風險依然存在，此風險可持續(xù)至少20年[21]。

因此，腫瘤患者應該更積極地管理控制心血管危險因素，進行早期的篩查及干預。

2 腫瘤患者合并冠心病的臨床管理策略

2.1 腫瘤患者合并冠心病的綜合管理

與普通人群相比，腫瘤患者合并冠心病更需要積極的藥物治療，包括抗栓治療與調脂治療。尤其是使用他汀類藥物。他汀類藥物與腫瘤治療之間的相互作用仍具有爭議。有理論認為，他汀類藥物可以增強抗腫瘤藥物作用，并可以降低多藥耐藥性[22]。由于缺乏證據(jù)，目前的冠心病指南還不能作為腫瘤患者治療的參考依據(jù)[23]。因年齡大、有合并癥(如糖尿病)、或使用鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑等因素，急性冠脈綜合征在腫瘤患者中初始表現(xiàn)多無癥狀，難以識別。因此，治療活動性腫瘤患者伴發(fā)的急性冠脈綜合征的首要措施是強化醫(yī)療管理，包括臥床休息、吸氧、服用阿片類止痛藥以緩解疼痛、以及使用抗血小板/抗血栓藥物；其次，對有最佳藥物治療或TIMI評分較高心絞痛未緩解的患者，應考慮侵入性評估和治療、以及雙重抗血小板治療。Yusuf等[24]研究顯示，腫瘤患者發(fā)生心肌梗死時，因缺乏積極的醫(yī)療干預使死亡率明顯升高，1年生存率僅為26%。腫瘤患者中，ST段抬高型心肌梗死的發(fā)病率和死亡率顯著高于無腫瘤患者[25]。

對于腫瘤患者的冠心病管理還必須考慮抗腫瘤治療常見的并發(fā)癥，包括血小板減少癥和貧血[26]。主要的抗栓治療臨床試驗都排除了腫瘤患者，原因之一就是可發(fā)生在接受強化藥物治療的腫瘤患者中，從10%到25%不等[26]。大約10%的腫瘤患者血小板計數(shù)<100 000/mm3。血小板計數(shù)基線低會增加出血和其他不良心臟事件的風險[27]。血小板減少癥并不會保護腫瘤患者免于缺血性事件。事實上，血小板減少癥增加了血栓形成的風險[28]。對于合并血小板減少癥及冠心病的腫瘤患者，在血小板輸注或雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時間及治療強度等方面，沒有明確的指南。貧血在腫瘤患者中也很常見，因為惡性腫瘤可直接導致紅細胞的產生減少或破壞(溶血)增加，或繼發(fā)于腫瘤藥物治療。這些患者的最佳治療策略尚不清楚，各個指南有不同的輸血參考值[29,30]。當血紅蛋白<7 g/dl時，通常建議輸注紅細胞。

2.2 腫瘤患者行冠狀動脈介入治療的特殊考慮

腫瘤患者接受心臟導管術治療時最關心的問題之一是血小板減少[31]。雖然沒有將最小血小板計數(shù)設定為行冠狀動脈造影的絕對禁忌證，但臨床工作非常關注血小板計數(shù)。如果沒有凝血異常，血小板計數(shù)40 000～50 000/ml，大多數(shù)侵入性操作是可以進行；但對血小板計數(shù)≤30 000/ml的患者、及擔心顱內出血的患者，可考慮血栓彈力圖來確定血運重建策略是否安全[32]。根據(jù)SCAI指南，阿司匹林可以用于血小板>10 000/ml的所有患者，不會有不良結局[26]。相比之下，僅在血小板>30 000/ml的患者中推薦P2Y12藥物(氯吡格雷、替卡格雷)。如果在心臟導管插入過程中或之后發(fā)生出血，患者應接受治療性血小板輸注[33]。

腫瘤患者接受心臟導管術需考慮的另一個重要問題是血管通路建立的位置和潛在出血并發(fā)癥。在決定血管通路位置前，需進行最佳血管通路評估：(1)對于接受全乳房切除術或艾倫氏檢查異常患者，首選股動脈位置，可能的并發(fā)癥是腹膜后出血、假性動脈瘤、動脈-靜脈瘺、過度出血、以及局部感染；(2)橈動脈入路部位具有較低的出血風險和較高的患者舒適度，如果患者是兩種通路類型都適合，則優(yōu)選橈動脈[34]。

冠狀動脈支架的發(fā)展改變了冠心病的治療方式。但是，腫瘤患者自身的促血栓形成和促炎癥狀態(tài)進一步增加了支架置入后的血栓形成風險[35]?？寡“逯委熓菧p少早期支架血栓形成的關鍵，多用噻吩并吡啶(噻氯匹定或氯吡格雷)和阿司匹林雙重抗血小板治療方案，直到支架被完全嵌入內皮細胞。支架內皮化后，推薦阿司匹林終生抑制血小板，避免晚期支架內血栓形成。為減少支架內再狹窄而開發(fā)的藥物洗脫支架，內皮化速度緩慢，可達1年甚至更長[36]。故藥物洗脫支架放置后，推薦使用雙聯(lián)抗血小板的時間至少1年[37]。然而，在雙聯(lián)抗血小板治療中，與無腫瘤患者相比，腫瘤患者的支架血栓形成風險仍較高[38]。

為更好地評估冠狀動脈狹窄和支架放置，常進行冠狀動脈血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve,FFR)、血管內超聲(intravascular ultrasound,IVUS)和光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)等血管內影像檢查。當FFR≤0.8時，表明血流動力學顯著狹窄[39]。FFR對確定狹窄病變的功能非常重要，可以減少干預措施。在非急診經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)之前，應行 FFR檢測證實血運重建選擇的正確性；當腫瘤患者FFR>0.75時，推遲支架置入與1年內的死亡率增加無關。應用IVUS或OCT檢查支架位置，可最大限度降低腫瘤并發(fā)冠心病患者的支架相關并發(fā)癥或支架內再狹窄的發(fā)生。

2.3 腫瘤手術前的冠狀動脈評估和管理

腫瘤患者合并冠心病具有更高的出血和血栓風險、以及更高的院內和遠期不良事件發(fā)生率,需進行心血管風險和非心臟外科手術風險評估,以便選擇非心臟外科手術時間和處理策略,從而改善患者預后。馬景濤教授科研組認為，胸科腫瘤合并冠心病、糖尿病、高血壓病，高齡，有吸煙史的患者，術前行冠狀動脈造影評估心臟情況可降低心臟不良事件的發(fā)生率[40]。王錦達既往研究強調，介入治療至手術的間隔時間、CEA水平和心率對PCI術后行腫瘤切除患者生存時間有影響；PCI術后6周內行腫瘤切除及心率控制在90次/min以下，是影響支架+腫瘤切除組患者預后的保護因素。對該組患者中位隨訪31個月，2年生存率為82.79%，3年生存率為68.85%[41]。

在對非心臟手術行術前評估時，若懷疑左主干病變或涉及左前降支或不穩(wěn)定型心絞痛的嚴重三支血管病變，則需要進行血運重建[18]。任何形式的血運重建都需要延遲手術至少1周，并且需要使用抗凝和抗血小板藥物。除非發(fā)生急性冠脈綜合征或出現(xiàn)上述3種符合術前血運重建的標準，其他情況盡量采用藥物治療，以提高腫瘤患者接受手術的耐受性。除血管手術外，所有手術均被視為低風險或中等風險。乳房、內分泌、重建、婦科和小型泌尿外科手術被認為是低風險；腹部、泌尿外科、大多數(shù)移植手術被認為是中等風險[42]。接受低風險手術的穩(wěn)定患者在術前不需要進行冠狀動脈血管檢查評估。如果患者可以步行90 m，不推薦對其進行術前平板運動試驗[18]。

在接受腫瘤手術前，如果必須行冠狀動脈血運重建，可以考慮球囊血管成形術。Brikalis等[43]研究顯示，患者在球囊血管成形術后2周內接受腫瘤外科手術，沒有增加惡性心血管事件的風險,而且圍術期服用阿司匹林即可，不需雙聯(lián)抗血小板治療。如果接受藥物洗脫支架置入，則對非心臟手術的患者提出了一個相對復雜的問題，因為指南建議在置入后1年內繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療，術后6個月內應避免其他手術，擇期手術應至少推遲1年以上[37]。如果需要手術，理想情況下可以在此期間繼續(xù)使用雙聯(lián)抗血小板治療，且阿司匹林不應停用。Broad等[44]應用半衰期更短的替羅非班代替氯吡格雷進行抗栓治療，并在手術前6 h停用，認為此新型抗血小板治療方案可降低藥物洗脫支架置入后短期內行非心臟手術時術中發(fā)生支架內血栓形成風險，既對支架內血栓形成風險有預防作用，也最大限度地降低了出血風險的臨床副作用。Brilakis等[45]對支架置入術后患者圍手術期的管理及并發(fā)癥的出現(xiàn)進行了匯總分析，強調支架置入后早期行外科手術的風險高，尤其在支架置入術后6周內接受非心臟手術，出現(xiàn)死亡、心肌梗死或支架內血栓形成的風險在3.8%～7.1%。應根據(jù)支架植入術后與擇期手術間隔時間長短選擇不同類型的支架。如果需要及時外科手術，如在1個月甚至2周內，建議在排除不穩(wěn)定型心絞痛或左主干病變的患者中進行藥物干預，以提高患者耐受性；如果認為血運重建是必不可少的，那么建議選擇球囊血管成形術。

3 結論

對于腫瘤合并冠心病患者，如何更好地選擇治療策略是心臟病學家和腫瘤學家共同面臨的新的臨床問題。為了避免延誤腫瘤治療且同時減少心血管事件的發(fā)生，需要考慮到腫瘤患者的特殊性，對這類患者的冠心病進行綜合管理，同時，必須對侵入性心臟手術的必要性進行全面和仔細的評估。目前，對于腫瘤患者合并冠心病的管理策略，還缺乏完善的循證醫(yī)學證據(jù)，因此，需要心臟病專家和腫瘤科醫(yī)師密切合作，為合并冠心病的腫瘤患者提供更好的臨床管理措施，改善預后。