楊營營，王擁軍，王伊龍

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是顱內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈受累所導(dǎo)致的一系列臨床、影像和病理綜合征，能解釋20%的卒中和45%的癡呆[1-2]，其主要的影像學(xué)特征包括腦白質(zhì)高信號、腔隙、擴(kuò)大的血管周圍間隙、微出血、新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死和腦萎縮[3]。顱內(nèi)大、小血管共同構(gòu)成腦的血管樹，雖然大、小血管在解剖結(jié)構(gòu)與生理功能上存在差異，但結(jié)構(gòu)上具有連續(xù)性，二者暴露于相同的血管危險(xiǎn)因素，并共同受血流動(dòng)力學(xué)的影響。影像學(xué)檢查提示CSVD常與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變共存，包括顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化（large artery atherosclerosis，LAA）、顱內(nèi)動(dòng)脈延長擴(kuò)張（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）和顱內(nèi)動(dòng)脈僵硬度增加。本文闡述CSVD與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變關(guān)系的研究進(jìn)展，旨在為揭示CSVD的發(fā)病機(jī)制和個(gè)體化干預(yù)腦血管疾病提供更多的參考。

1 腦小血管病與顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化

LAA是顱內(nèi)大血管最常見的病變，也是缺血性卒中最主要的病因。來自支架置入術(shù)與積極藥物干預(yù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）研究的事后分析表明，CSVD在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）患者中很常見，二者共存的發(fā)生率是49．5%[4]。對Lothian出生隊(duì)列的數(shù)據(jù)歸納發(fā)現(xiàn)，血管性危險(xiǎn)因素能解釋70%的LAA，但僅能解釋1．4%～2%的腦白質(zhì)高信號[5]，這提示腦白質(zhì)高信號的病因傾向于非血管、非動(dòng)脈粥樣硬化性機(jī)制，干預(yù)血管性危險(xiǎn)因素對于預(yù)防腦白質(zhì)高信號的發(fā)生可能是有限的[6]。因此，除血管性危險(xiǎn)因素外，還應(yīng)關(guān)注非傳統(tǒng)性危險(xiǎn)因素對CSVD的影響，如炎性標(biāo)志物、腎功能及血漿Hcy等[7-9]。

很多研究關(guān)注LAA與CSVD不同影像學(xué)特征之間的關(guān)聯(lián)。在中國順義社區(qū)隊(duì)列人群中，ICAS（頭顱MRA示至少1條顱內(nèi)動(dòng)脈任何程度的狹窄）與腔隙、腦白質(zhì)高信號體積增加和腦萎縮相關(guān)[10]。一項(xiàng)對3159例健康人的體檢研究也發(fā)現(xiàn)，ICAS（頭顱MRA示顱內(nèi)動(dòng)脈50%以上的狹窄或閉塞）與腦白質(zhì)高信號體積增加獨(dú)立相關(guān)[11]。Tae Hyung Kim等[12]采用高分辨磁共振成像技術(shù)（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的研究提示非狹窄性LAA是腦白質(zhì)高信號的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這提示借助HR-MRI顯示顱內(nèi)動(dòng)脈管壁和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征（斑塊負(fù)荷、斑塊成分及動(dòng)脈重塑等）的優(yōu)勢將有助于精確評估LAA與CSVD的關(guān)系[13-14]。此外，一項(xiàng)納入7160例患者的薈萃分析表明，50%以上的顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄與微出血發(fā)生顯著相關(guān)（OR1．95，95%CI1．13～3．36，I2=56．1%）[15]。

CSV D可能對大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的臨床結(jié)局產(chǎn)生一定的影響。牛津血管研究（Oxford Vascular Study）和香港中文大學(xué)的2個(gè)大型隊(duì)列納入了2002例缺血性卒中或TIA患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高的總體CSVD負(fù)荷與卒中復(fù)發(fā)（HR1．32，95%CI1．16～1．51，P＜0．0001）和腦出血（HR1．54，95%CI1．11～2．13，P=0．009）風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而且總體CSVD負(fù)荷對大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中的復(fù)發(fā)也有預(yù)測價(jià)值[16]。然而，SAMMPRIS研究事后分析納入了313例有基線頭顱MRI的癥狀性ICAS患者，分析顯示，基線MRI存在CSVD并不與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[4]。上述研究結(jié)果的不一致可能與所選擇的研究人群及CSVD定義存在差異有關(guān)。

近年來，研究者開始關(guān)注CSVD的嚴(yán)重程度對急性缺血性卒中患者再灌注治療后結(jié)局的影響。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，存在腦白質(zhì)高信號與急性缺血性卒中溶栓（靜脈或動(dòng)脈）后較差的功能結(jié)局及癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加正相關(guān)[17]。Zhong-Song Shi等[18]總結(jié)了105例急性前循環(huán)閉塞行機(jī)械取栓的患者資料發(fā)現(xiàn)，中-重度深部腦白質(zhì)高信號會(huì)增加機(jī)械取栓后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。另外，還有多項(xiàng)研究表明腦白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度與缺血性卒中血管內(nèi)治療后90 d功能結(jié)局獨(dú)立相關(guān)[19-21]。此外，對于靜脈溶栓或機(jī)械取栓實(shí)現(xiàn)血管開通的缺血性卒中患者，微出血會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，并能獨(dú)立預(yù)測3個(gè)月后的不良結(jié)局[22]。

關(guān)于CSVD對缺血性卒中患者結(jié)局的影響，有的研究得出了不同的結(jié)果和結(jié)論，如一項(xiàng)采用新型支架取栓裝置進(jìn)行血管內(nèi)治療的研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號并不會(huì)影響患者術(shù)后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和功能結(jié)局[23]。

2 腦小血管病與顱內(nèi)動(dòng)脈延長擴(kuò)張

IADE反映動(dòng)脈的形態(tài)學(xué)變化。與LAA病理表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)浸潤不同，IADE主要表現(xiàn)為動(dòng)脈中膜彈性組織的減少[24]。IADE在社區(qū)人群中的發(fā)生率為0．08%～6．5%，在卒中患者中為3%～17%，發(fā)生率因IADE的診斷標(biāo)準(zhǔn)和研究人群不同而有一定差異[25]。

法國的一項(xiàng)研究納入510例缺血性卒中患者，分析IADE與CSVD不同影像學(xué)特征的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IADE與多發(fā)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號及擴(kuò)大的血管周圍間隙顯著相關(guān)[26]。中國順義社區(qū)隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，基底動(dòng)脈延長擴(kuò)張與基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙、腔隙和微出血相關(guān)[10]。青年Fabry病患者卒中研究1（Stroke in Young Fabry Patients，SIFAP 1）的結(jié)果表明，微出血、重度腦白質(zhì)高信號和小動(dòng)脈閉塞性卒中更常見于伴IADE的青年缺血性卒中或TIA患者[27]。J．M．Park等[28]對182例缺血性卒中或TIA患者的回顧性總結(jié)發(fā)現(xiàn)，椎-基底動(dòng)脈延長擴(kuò)張與后循環(huán)供血區(qū)域的微出血獨(dú)立相關(guān)。381例卒中患者的尸檢病理證據(jù)證實(shí)，與不伴IADE的卒中患者相比，CSVD在伴IADE的卒中患者中更常見（45%vs18%），而且IADE與CSVD的相關(guān)性獨(dú)立于年齡、高血壓和糖尿病[29]。

上述研究提示，IADE與CSVD可能有共同的病理過程。有研究者認(rèn)為，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的活性異?？赡苁锹?lián)系二者的機(jī)制[30-32]。在小血管水平，MMP活性的異常上調(diào)會(huì)通過降解基膜蛋白引起細(xì)胞毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，從而導(dǎo)致血腦屏障破壞和慢性脫髓鞘，進(jìn)而出現(xiàn)影像學(xué)上CSVD表現(xiàn)[32-33]。同時(shí)，在大血管水平，MMP活性異常引起血管壁結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而導(dǎo)致大血管的擴(kuò)張和延長[31]。

3 腦小血管病與顱內(nèi)動(dòng)脈僵硬度增加

動(dòng)脈僵硬度增加反映動(dòng)脈彈性功能的下降。頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV）和肱-踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）反映主動(dòng)脈彈性功能；超聲測量的頸動(dòng)脈局部彈性指標(biāo)，如頸動(dòng)脈擴(kuò)張度、擴(kuò)張系數(shù)、彈性模具和環(huán)周向應(yīng)力反映頸動(dòng)脈彈性功能[34]?；谌巳旱穆固氐ずY查研究對1460例同時(shí)完成cfPWV和頭顱MRI檢查的老年人進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)cfPWV增加與更大的腦白質(zhì)高信號體積正相關(guān)[35]。Iolanda Riba-Llena等[36]總結(jié)782例無卒中和癡呆病史的高血壓患者資料發(fā)現(xiàn)，cfPWV與總體CSVD負(fù)荷和基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙正相關(guān)。既往類似研究已證實(shí)動(dòng)脈僵硬度增加與CSVD的相關(guān)性[37-39]。

相比于反映主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈彈性的指標(biāo)，TCD和相位對比MRI（phase-contrast MRI，PCMRI）能直接反映顱內(nèi)動(dòng)脈彈性。Vincent Mok等[40]納入205例社區(qū)老年人探究腦白質(zhì)高信號與TCD測量的大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)增加與嚴(yán)重的腦白質(zhì)高信號正相關(guān)。來自694例社區(qū)人群的分析表明，在校正年齡后，頸內(nèi)動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)增加與腦白質(zhì)高信號相關(guān)[41]。一項(xiàng)納入27個(gè)橫斷面研究的薈萃分析顯示顱內(nèi)大動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)增加與CSVD正相關(guān)[42]。上述研究提示顱內(nèi)動(dòng)脈僵硬度增加可能在CSVD的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究者認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈僵硬度增加使長期暴露于高搏動(dòng)能量的小血管發(fā)生損害；同時(shí)，顱內(nèi)動(dòng)脈搏動(dòng)是血管周圍間隙進(jìn)行腦脊液和組織液交換的重要驅(qū)動(dòng)力，動(dòng)脈搏動(dòng)性改變可造成類淋巴系統(tǒng)功能障礙和代謝廢物累積，進(jìn)而加重CSVD改變[43-44]。

探討CSVD與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變的相關(guān)性對于認(rèn)識其病理過程是必要的，也將有助于精準(zhǔn)干預(yù)腦血管疾病。在大、小血管病的相關(guān)性方面，未來可著重以下研究方向：首先，既往研究多采用基于管腔的傳統(tǒng)血管成像評估LAA的程度，而且主要關(guān)注ICAS，然而，這可能因動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊相關(guān)的顱內(nèi)動(dòng)脈擴(kuò)張性重塑而低估動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊負(fù)荷。未來有必要開展更多基于HR-MRI技術(shù)探討LAA與CSVD關(guān)聯(lián)的研究。其次，CSVD的異質(zhì)性明顯，不同的CSVD影像學(xué)特征與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變的相關(guān)性不同，未來應(yīng)該開展更多探討單個(gè)CSVD影像學(xué)特征與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變關(guān)聯(lián)的研究。此外，目前探討CSVD與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變關(guān)聯(lián)的研究多為橫斷面設(shè)計(jì)，未來需要更多縱向的前瞻性研究來探究二者的因果關(guān)聯(lián)。