徐玉珠，薛紅蓮，劉俊艷

腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）指顱內(nèi)小動脈和毛細血管在各種生理或病理因素刺激作用下，代償性擴張或收縮以維持腦血流穩(wěn)定的能力，是反映顱內(nèi)血流動力學狀態(tài)的指標。良好的CVR是人體在生理狀態(tài)下保證穩(wěn)定的腦灌注壓及血液供應的基礎(chǔ)，亦是顱內(nèi)外動脈狹窄閉塞性病變患者腦血流動力學失代償期的重要代償途徑，也是缺血性卒中風險評估、血管重建術(shù)療效評價的重要依據(jù)。本文復習文獻，綜述CVR的影像學評估及其在顱內(nèi)外狹窄或閉塞性疾病中的應用。

1 腦血管反應性檢測的激發(fā)試驗

目前臨床上常通過激發(fā)實驗以誘導腦小血管擴張，然后利用不同的影像學方法檢測血管擴張前后腦血流動力學變化以評估CVR。常用的激發(fā)試驗包括CO2激發(fā)試驗及傾斜試驗[1]。目前臨床上用來提高體內(nèi)CO2濃度的方法包括屏氣試驗、CO2吸入試驗及乙酰唑胺試驗[2]。傾斜試驗主要通過體位變化改變腦灌注壓力，經(jīng)TCD或其他影像學方法觀察腦灌注壓力改變前后腦血流的變化，以此評估腦血管的自動調(diào)節(jié)能力。

最新研究表明，靜息狀態(tài)下血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）成像也可測定CVR，該實驗需要應用鼻導管及特殊裝置持續(xù)記錄患者呼吸末CO2濃度，并應用BOLD技術(shù)測量全腦成像，根據(jù)患者BOLD信號及CO2濃度曲線獲得CVR。該研究中還將此方法與CO2激發(fā)試驗聯(lián)合BOLD試驗測量CVR進行了對比，結(jié)果表明兩種方法測量得到的CVR具有很好的一致性[1]。

2 腦血管反應性的影像學檢測方法

目前用于檢測血管擴張前后腦血流動力學變化從而評估CVR的影像學方法有直接檢測方法和間接檢測方法。

2.1 直接檢測方法 CVR的直接檢測方法指利用各種灌注成像技術(shù)，獲得CO2激發(fā)試驗前后感興趣區(qū)示蹤劑或?qū)Ρ葎舛入S時間的變化，形成時間-密度/信號曲線，并計算感興趣區(qū)腦組織的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transition time，MTT）等參數(shù)，以反映腦局部血流量的變化，進一步計算CVR。直接檢測方法中CVR的計算公式為[（激發(fā)后CBF-激發(fā)前CBF）/激發(fā)前CBF]×100%，正常值為20%～75%。生理狀態(tài)下，CO2激發(fā)試驗后感興趣區(qū)CBF明顯升高。若激發(fā)試驗后感興趣區(qū)CBF不增加或者輕度增加，難以滿足腦組織供血需求，則提示CVR衰竭、腦儲備能力差。

直接檢測的影像技術(shù)根據(jù)是否需要團注外源性放射性物質(zhì)或其他對比劑分為無創(chuàng)性腦灌注評價技術(shù)及有創(chuàng)性腦灌注評價技術(shù)。

2.1.1 無創(chuàng)性腦灌注評價技術(shù) 無創(chuàng)性腦灌注評價技術(shù)包括血氧水平依賴性功能性磁共振成像（BLOD-functional MRI，BOLD-fMRI）、動脈自旋標記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）、氙-CT（Xe-CT）等。無創(chuàng)性腦灌注評價技術(shù)的優(yōu)點是無須注射任何外源性對比劑，無電離輻射，不依賴血腦屏障，在血腦屏障被破壞的病灶區(qū)域能更真實反映腦灌注情況。

BOLD-fMRI是通過腦功能成像技術(shù)檢測CO2激發(fā)試驗前后橫向磁化時間（T2*）的信號變化來評估CVR。盡管BOLD-fMRI用于CVR研究的價格較昂貴，后期數(shù)據(jù)處理的要求也高，但其能顯示全腦血流信號變化特點，可隨意選擇感興趣區(qū)，具有準確、直接、方便的特點，目前在臨床研究中應用最為廣泛[3-5]。

ASL利用特殊的射頻脈沖對動脈血中的水分子進行標記，待標記的血液流入腦組織后進行信號的快速采集，得到標記像，然后與不施加標記脈沖的對照像相減計算出CBF，稱為腦血流量加權(quán)成像[6-7]。ASL還可對單根血管進行標記，能更直觀地反映該血管的灌注狀態(tài)，也更有利于評估某一責任血管的預后。Xe-CT的檢查需要患者配合吸入含有氙氣成分的氣體，氙氣彌散能力取決于腦的血容量和氙氣的溶解度，其攝取和清除的過程表現(xiàn)為CT值的改變，從而間接計算出腦血流量的變化[8]。相對于其他影像學檢查方法，Xe-CT的優(yōu)勢在于不受血腦屏障破壞的影響，而且因為氙氣的清除率高，可在20 min后重復進行測試[9]。Xe-CT的局限性在于其檢測需要患者能很好地配合吸入氙氣，且其結(jié)果易受骨組織偽影的影響。

2.1.2 有創(chuàng)性腦灌注評價技術(shù) CVR的有創(chuàng)性評價技術(shù)包括PWI、CTP、單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射斷層掃描（position emission tomography，PET）等，此類檢查準確性及靈敏度高，但均需要團注外源性對比劑或放射性物質(zhì)，且費用相對昂貴。

PWI是通過靜脈團注外源性對比劑后測量腦血管擴張前后的腦灌注參數(shù)指標的變化而獲得CVR，對比劑可改變血液磁敏感梯度從而導致腦組織發(fā)生短暫性的磁場變化，原始圖像經(jīng)后處理后計算出TTP參數(shù)圖，可作為腦內(nèi)血流動力學損傷診斷的一種敏感指標[10]。

CTP可定量或半定量評估灌注異常腦組織的血液供應及側(cè)支循環(huán)的狀態(tài)，但CTP圖像采集需要對興趣區(qū)進行反復掃描，射線劑量較高，且需要快速團注碘對比劑，增加了過敏反應的危險性[11]。

SPECT腦血流灌注顯像根據(jù)腦組織中外源性放射性核素的聚集濃度半定量計算出局部CBF，并通過后期的數(shù)據(jù)處理來評判大腦的血流灌注情況。此方法簡便易行、準確性高，但圖像后處理易受圖像分辨率及人為因素的干擾，具有主觀性強和重復性差的缺點[12]。

PET與SPECT同屬于腦功能性成像，與SPECT不同的是，PET應用的為正電子核素示蹤劑，此種物質(zhì)半衰期短、靈敏度高，因此僅需要微量注射，相對比于其他影像學方法，PET具有高度的靈敏性且可定量分析腦血流量，目前國外主要采用15O-H2O PET腦顯像，并將其作為腦血流灌注測量的金標準。不過PET設(shè)備和檢查費用都較昂貴，且有放射性損傷，限制了其臨床應用[13]。

2.2 間接檢測方法 CVR的間接檢測方法指通過TCD測量CO2激發(fā)試驗前后大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）血流速度的變化，從而間接評估顱內(nèi)阻力動脈的擴張能力。良好的CVR會使阻力血管平滑肌細胞舒張，相應近端顱內(nèi)MCA血流速度增快，當顱內(nèi)外動脈發(fā)生閉塞性病變、顱內(nèi)小動脈硬化或血管炎侵及小動脈時，腦內(nèi)阻力動脈舒縮的調(diào)節(jié)能力降低，激發(fā)試驗后相應近端血管血流速度不變或輕度升高，提示CVR受損。

TCD檢測CVR因其無創(chuàng)性、可重復操作且價格便宜等優(yōu)點，目前臨床應用最為廣泛。其中較常應用TCD聯(lián)合屏氣試驗測定CVR，臨床常用的TCD檢測CVR的方法包括：二氧化碳吸入試驗、呼吸抑制試驗、乙酰唑胺試驗和體位試驗[14]。由于TCD評估CVR的可靠性在很大程度上依賴于操作者的技術(shù)水平，且圖像獲得受患者顳窗的影響，因此在臨床應用中受到一定程度的限制。

3 顱內(nèi)外血管狹窄閉塞性病變對腦血管反應性的影響

CVR主要受顱內(nèi)小動脈和毛細血管調(diào)節(jié)影響，但研究表明，顱內(nèi)外大血管病變亦可對CVR產(chǎn)生影響。Junjie Wu等[15]以前循環(huán)動脈慢性閉塞性疾病患者為研究對象，應用BOLDfMRI技術(shù)評估乙酰唑胺激發(fā)試驗前后患側(cè)及健側(cè)灰質(zhì)、白質(zhì)及全腦BOLD信號水平的變化，檢測其CVR。結(jié)果表明，患者全腦血流信號在給予乙酰唑胺后均有明顯增加，但患側(cè)腦灰質(zhì)、白質(zhì)CVR均低于健側(cè)，且腦白質(zhì)CVR低于腦灰質(zhì)。有研究應用ASL評價癥狀性單側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞性病變患者腦血流自動調(diào)節(jié)能力，發(fā)現(xiàn)單側(cè)頸內(nèi)動脈閉塞性病變患者患側(cè)及對側(cè)MCA分布區(qū)、尾狀核區(qū)、豆狀核區(qū)、丘腦區(qū)的CVR均顯著低于健康對照人群，提示頸內(nèi)動脈閉塞性病變患者患側(cè)及對側(cè)半球的腦血管自動調(diào)節(jié)能力均顯著受損[16]。頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）、血管內(nèi)支架成形術(shù)及顱內(nèi)外動脈搭橋術(shù)等血管重建術(shù)不僅改善了顱內(nèi)外動脈閉塞性疾病患者的腦血流動力學，也可改善或逆轉(zhuǎn)病變遠端動脈的CVR[17-20]。Simona Lattanzi等[19]應用TCD評估了CEA前后患者CVR的變化，發(fā)現(xiàn)CVR受損嚴重的頸動脈狹窄患者，CEA術(shù)可顯著改善其CVR。Hiroshi Enaida等[20]以頸內(nèi)動脈重度狹窄患者作為研究對象，利用SPECT聯(lián)合乙酰唑胺激發(fā)試驗評估CEA治療前后CVR改變，亦得出相似結(jié)論。而Mami Ishikawa等[21]發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外動脈搭橋手術(shù)同樣可明顯改善患者的CVR。

4 腦血管反應性評估在顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞性病變患者中的應用

良好的CVR是顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞性病變患者腦血流動力學失代償期的重要代償途徑，臨床上對CVR的測定可以用來預測患者罹患缺血性卒中和血管再通后高灌注綜合征的風險，從而指導患者個體化治療方案的制定。

4.1 腦血管反應性對卒中風險的評估 Weiqing Zhang等[22]以單側(cè)癥狀性MCA狹窄（狹窄率≥50%）患者為研究對象，應用CTP結(jié)合CO2激發(fā)試驗獲得感興趣區(qū)CBF的變化，以病變側(cè)CVR較對照側(cè)降低10%作為CVR受損的評估標準，評估CVR受損與病變1年內(nèi)復合血管事件的相關(guān)性，結(jié)果顯示CVR受損患者病后1年內(nèi)發(fā)生復合血管事件的風險顯著高于正常組。Nolan S.Hartkamp等[17]薈萃分析了頸內(nèi)動脈閉塞病變患者CVR與缺血性卒中風險的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CVR受損與病變同側(cè)缺血性卒中發(fā)生風險增加獨立相關(guān)，而且有癥狀和無癥狀患者的風險預測結(jié)果相似。Hyun Jin Noh等[23]在探討伴有顱內(nèi)外動脈狹窄的煙霧病缺血性卒中復發(fā)的臨床結(jié)局及預測因素時發(fā)現(xiàn)，在非手術(shù)組中，患者缺血性卒中復發(fā)在第一年為1.6%，在第五年為11.8%，CVR降低（HR13.62，95%CI1.55～119.84）是卒中復發(fā)的獨立預測因子。同時，多項研究證實，CVR與顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞患者較高的卒中復發(fā)風險、死亡風險相關(guān)[24-25]。

4.2 腦血管反應性與血管再通后高灌注綜合征 目前，血管內(nèi)介入治療已成為顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞患者的主要治療手段之一，可成功實現(xiàn)組織的再灌注，從而使缺血組織的結(jié)構(gòu)、功能得到恢復。部分患者在血管再通后會出現(xiàn)腦高灌注綜合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS），研究表明CVR降低和長期腦灌注不足導致的腦血管自我調(diào)節(jié)功能喪失是術(shù)后CHS的可能機制之一[26]。Muhammad K Rafiq等[27]收治了一例68歲老年女性患者，MRA顯示其右側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄程度＞95%，遠端口徑較小，提示遠端血流不暢，行CEA治療后5 d出現(xiàn)CHS。研究者總結(jié)患者發(fā)生CHS的原因除了動脈狹窄程度高及圍手術(shù)期高血壓等危險因素外，還有CVR受損。Kejia Teo等[28]對頸內(nèi)動脈嚴重狹窄或MCA CVR受損的患者行頸外-頸內(nèi)動脈搭橋，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損的患者中，CHS與術(shù)前CVR受損明顯相關(guān)。

Buczek J等[29]經(jīng)TCD檢測頸動脈狹窄患者頸動脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）和CEA后CHS的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論CVR還是MCA血流速度，都可以在術(shù)前幫助識別出頸動脈狹窄術(shù)后CHS高危的患者。有研究納入了53例灌注成像顯示CVR和（或）腦基底節(jié)區(qū)血流低的嚴重頸動脈狹窄患者，實施了分期階段CAS，第一期球囊血管成形術(shù)后對42個病灶進行灌注研究，其中3個病灶側(cè)顯示過度灌注[30]。第二期在最終支架植入術(shù)后5 d內(nèi)進行灌注研究的20個病灶中，僅一個病變側(cè)顯示過度灌注。證實了一期球囊擴張使CVR改善后再進行CAS，可減少高灌注損傷的發(fā)生率，與之前其他學者的研究一致[31]。良好的CVR可使缺血再灌注風險減低，也為顱內(nèi)外動脈血管狹窄或閉塞性疾病的擇期分期手術(shù)后減少CHS提供了參考意見。

綜上所述，CVR是顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞性病變患者腦血流動力學失代償期的重要代償途徑，顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞性病變亦可影響CVR。CVR受損與否與卒中發(fā)生及復發(fā)風險、血管再通后再灌注損傷等密切相關(guān)。臨床工作中可通過直接和間接兩種方法檢測CVR的受損情況，以評估患者預后及指導臨床診治[32-33]。

【點睛】CVR反映腦血流自動調(diào)節(jié)的能力，應用影像學技術(shù)對其進行評估可以輔助臨床判斷顱內(nèi)外動脈狹窄或閉塞性疾病患者的卒中風險、治療選擇及預后評估。