蔣榮珍，錢智敏

（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，婦產(chǎn)科研究所，上海市危重孕產(chǎn)婦會診搶救中心，上海 200233）

子癇前期是孕婦在孕20 周后出現(xiàn)的以高血壓及尿蛋白為主要臨床特征的疾病，產(chǎn)后患者臨床癥狀可自行緩解。在全球范圍內(nèi)，子癇前期的發(fā)病率為2%～8%。子癇前期尤其早發(fā)型子癇前期是母嬰不良妊娠結局的重要原因，子癇是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的嚴重并發(fā)癥。該病一旦發(fā)生，臨床治療以降壓、解痙、鎮(zhèn)靜等期待治療措施為主，在孕婦安全的情況下盡量延長孕周，提高圍產(chǎn)兒的成活率，而終止妊娠是治愈該病唯一有效的方法。孕34 周后發(fā)病的孕婦，在終止妊娠后具有較好的母嬰結局；而在孕34 周以前，尤其是在孕28 周以前發(fā)病的孕婦，則病情進展急劇，治療棘手，期待治療時間窗一般為數(shù)天到2 周，繼續(xù)妊娠將危及孕婦的健康，此時產(chǎn)科醫(yī)師必須以犧牲圍產(chǎn)兒利益為代價，提前終止妊娠，因而早發(fā)型子癇前期防治是產(chǎn)科工作者面臨的重要問題。子癇前期的病因目前尚未明確。近年來，國內(nèi)外產(chǎn)科工作者對子癇前期的發(fā)病機制、高危因素、預測及早期防治進行了大量研究，以期早預測、早預防、早期治療，防止該病的發(fā)生、發(fā)展，減少不良妊娠結局的發(fā)生。本文將對子癇前期的早期預測和防治現(xiàn)狀進行介紹。

子癇前期的多指標聯(lián)合預測

目前，子癇前期的病因雖然不明，但其具有一定的臨床高危因素，于孕20 周后發(fā)病，發(fā)生、發(fā)展分為以下2 個階段。①遺傳、免疫、營養(yǎng)或環(huán)境因素等原因導致胎盤滋養(yǎng)細胞侵入并替代子宮螺旋動脈平滑肌細胞，導致胎盤植入過淺、子宮螺旋動脈阻力增加，子宮-胎盤血流減少導致胎盤缺血、缺氧；②胎盤滋養(yǎng)細胞、血管內(nèi)皮細胞相關的一些細胞因子和血管活性物質(zhì)表達異常，血管活性物質(zhì)導致全身細小血管痙攣，血管痙攣進一步加重血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細胞腫脹，血管通透性增加，體液和蛋白外滲，抗凝血因子和血管擴張因子減少，在受損部位引發(fā)促凝血因子合成和激活凝血系統(tǒng)，導致血小板凝聚、血栓形成、血管收縮及尿蛋白產(chǎn)生。就其病理生理機制，國內(nèi)外產(chǎn)科工作者對子癇前期孕婦的人群特征、病理生理特征及胎盤來源的生化標志物等進行了大量的臨床研究，以期尋找有效且易于臨床操作的早期預測因子或篩查方法，達到早期評估孕婦的子癇前期發(fā)生風險、預測孕婦不良妊娠結局的目的,從而實施有效的干預措施，這是阻斷疾病、減少母嬰損傷的理想方案。

傳統(tǒng)的預測方法，如翻身試驗、妊娠平均動脈壓等的靈敏度均較低。近年產(chǎn)科對于預測子癇前期的研究聚焦在以下3 個方面。①根據(jù)子癇前期的臨床特征預測子癇前期；②采用胎盤滋養(yǎng)細胞缺氧和血管內(nèi)皮細胞損傷相關的血管活性因子等生化指標[包括血管內(nèi)皮生長因子、可溶性類酪氨酸激酶1、可溶性內(nèi)皮素、胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）、妊娠相關血漿蛋白（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）等]分泌異常預測子癇前期；③超聲監(jiān)測因胎盤植入過淺，致子宮螺旋動脈重鑄障礙、胎盤內(nèi)皮細胞損傷、動脈粥樣硬化等母胎胎盤屏障阻力增加引起的子宮動脈血流阻力增加。導致的子宮動脈早期異常表現(xiàn)主要包括子宮動脈收縮期最大血流速度與舒張期末期血流速度比值（systolic to diastolic velocity ratio，S/D）和搏動指數(shù)（pulsatility index，PI），以預測子癇前期。采用單一臨床特征、血清學標志物及子宮動脈血流檢測對子癇前期進行篩查的價值均有限[1-3]，聯(lián)合孕婦臨床高危因素、血清學指標、子宮動脈血流指數(shù)等多參數(shù)對子癇前期進行預測是目前主要的研究方向。

一、子癇前期臨床危險因素分級及預測的價值

2010 年，英國國家健康和保健醫(yī)學研究所（National Institute for Care and Health Excellence，NICE）將子癇前期臨床危險因素分為高危與中危因素，高危因素包括妊娠期高血壓病史、慢性腎病史、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血壓；中危因素包括初孕婦、年齡≥40 歲、距離前次妊娠＞10 年、首診BMI≥35 kg/m2、有子癇前期家族史[4]。

2013 年至2019 年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG）也將子癇前期臨床危險因素分為了高危、中危和低危因素。高危因素包括子癇前期病史（尤其伴不良妊娠結局）、多胎妊娠、1 型或2 型糖尿病、慢性腎臟疾病、自身免疫性疾病、高血壓；中危因素包括初產(chǎn)婦、肥胖（BMI≥30 kg/m2）、子癇前期家族史（母親和姐妹）、社會人口特征（非洲裔、低社會經(jīng)濟地位）、高齡、個人病史（低體重或小于胎齡兒分娩史、前次不良妊娠結局史、距離前次妊娠＞10 年）；低危因素則為前次無并發(fā)癥的足月分娩[5]。

2010 年英國NICE 和2019 年ACOG 推薦，具有任意1 項高危因素或任意2 項中危因素的孕婦判別為子癇前期高危人群，并需要進行相應的臨床干預。2019 年Chaemsaithong 等[6]在亞洲進行的多中心臨床研究數(shù)據(jù)結果顯示，根據(jù)2018 年ACOG推薦的子癇前期臨床高危因素預測標準，子癇前期的檢出率為54.6%，假陽性率為20.4%；根據(jù)2010 年NICE 指南推薦的臨床高危因素預測標準，檢出率為26.3%，假陽性率為5.5%。2017 年O′Gorman 等[7]進行的多中心數(shù)據(jù)結果顯示，根據(jù)2010 年NICE指南推薦的臨床高危因素預測標準，在假陽性率為10%的基礎上，只能檢出40%的子癇前期患者。以上研究提示，根據(jù)孕婦臨床高危因素預測標準對子癇前期進行預測，方法簡單易行，但其預測具有較高的假陽性率，且檢出率較低，因而預測價值有限。

二、多參數(shù)聯(lián)合預測的價值

近10 年來，產(chǎn)科工作者聚焦于孕婦孕早期（孕11～13+6周）的臨床特征、血壓、生化指標、子宮動脈血流聯(lián)合預測子癇前期的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，孕婦臨床特征聯(lián)合平均動脈壓（mean artery pressure，MAP)、子宮動脈搏動指數(shù)（uterine artery pulsatility index，UtA-PI）、PLGF、PAPP-A 等多項參數(shù)的預測模型可能成為最有前景的子癇前期預測模式。

2013 年Akolekar 等[8]對58 884 例孕11～13+6周單胎妊娠孕婦[包括1 426 例（2.4%）子癇前期患者和57 458 例正常妊娠孕婦]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合孕婦的臨床特征[年齡、體重、身高、種族（高加索人、加勒比非洲黑人后裔、南亞、東亞與混血）、受孕方式（自然受孕或促排卵輔助受孕）、吸煙（是或否）、慢性高血壓（是或否）、孕前1 型或2 型糖尿病（是或否）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或抗磷脂抗體綜合征（是或否）、孕婦母親子癇前期家族史（是或否）、分娩產(chǎn)次（經(jīng)產(chǎn)或無24 周后分娩史的初產(chǎn)）、子癇前期病史（是或否）]及MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 多參數(shù)對子癇前期進行預測，假陽性率為10%時，孕34 周前，子癇前期檢出率為96.3%（風險截斷值為1∶269）；孕37 周前，子癇前期檢出率為76.6%（風險截斷值為1∶67）；孕42 周前，子癇前期檢出率為53.6%（風險截斷值為1∶12）?；诖伺R床研究數(shù)據(jù)結果，英國胎兒基金會（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）提出了孕早期子癇前期多參數(shù)聯(lián)合篩查方法，即FMF 孕早期篩查法。此后，F(xiàn)MF 孕早期篩查法對子癇前期的預測價值已經(jīng)在中歐[7]、英國[9]、美國[10]、澳大利亞[11]等多中心前瞻性臨床研究中得到驗證。在10%假陽性率的基礎上，F(xiàn)MF 孕早期篩查法可檢出75%的子癇前期患者[12-13]。FMF 孕早期篩查子癇前期法也已得到國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的認可和推薦。

2017 年，Rolnik 等[14]進行的一項包括26 941 例單胎妊娠的多中心前瞻性、隨機、對照研究顯示，在孕11～13+6周，聯(lián)合孕婦臨床特征、MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 多參數(shù)對子癇前期進行預測，假陽性率為9.2%（2 375/25 797）時，足月前子癇前期檢出率達76.7%（138/180），足月后子癇前期檢出率達43.1%（194/450）；足月前子癇前期發(fā)生率為0.7%，而最終隨訪顯示足月后子癇前期發(fā)生率為1.7%。2019 年，Chaemsaithong 等[6]利 用FMF 孕早期篩查法預測子癇前期的發(fā)生，共納入2016 年至2017 年亞洲多個國家共11 個中心10 935 例11～13+6周孕婦，采用孕早期孕婦的臨床特征[年齡、體質(zhì)量、身高、種族（東亞和南亞）、受孕方式、吸煙、慢性高血壓、孕前糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡/抗磷脂抗體綜合征、產(chǎn)次、子癇前期史與子癇前期家族史]、平均動脈壓、PLGF、子宮動脈PI 預測，假陽性率分別為5%、10%、15%和20%時，風險截斷值分別 為1∶48、1∶93、1∶143 和1∶193，檢出率分別為48.2%、64.0%、71.8%和75.8%。子癇前期發(fā)病率為2.05%（224 例），其中早發(fā)型子癇前期發(fā)病率為0.67%（73 例），提示聯(lián)合孕婦臨床特征、MAP、UtAPI、PLGF，在亞洲人群中篩查早發(fā)子癇前期患者亦具有較好的臨床價值。

多參數(shù)聯(lián)合預測子癇前期的價值高于單個指標預測，而將妊娠早期子宮動脈血流指數(shù)聯(lián)合生化因子、母親人群特征及血清學指標建立多參數(shù)預測模型,并根據(jù)不同患者族群,將參數(shù)進行組合,形成個體化的預測模型可能對子癇前期早期篩查有較高臨床價值。但由于不同的檢測人群、相關檢測指標的檢測技術標準、檢測方法的可靠性對結果判讀及結果準確率影響較大[14]。結合醫(yī)療機構的人群特征和檢測條件，探求簡單而又易于規(guī)范操作的預測模型和方法，以降低假陽性率，仍是產(chǎn)科研究努力的重點。

子癇前期預防措施及機制

多參數(shù)聯(lián)合預測子癇前期的研究不斷開展，使早期預測子癇前期的發(fā)生成為可能，而是否對子癇前期高危孕婦進行早期干預，以防止子癇前期發(fā)生值得探討。

一、抗氧化劑與子癇前期

國內(nèi)外產(chǎn)科工作者開展對子癇前期預防策略的研究已經(jīng)30 余年，胎盤滋養(yǎng)細胞缺血、缺氧導致滋養(yǎng)細胞或內(nèi)皮細胞氧化應激狀態(tài)可能參與了子癇前期的發(fā)病，產(chǎn)科工作者對抗氧化劑在子癇前期的防治進行了大量研究。但文獻報道顯示，口服抗氧化劑如補充維生素C、維生素E、魚油、大蒜、維生素D、低鹽飲食等對子癇前期高危人群的防治價值甚微[15]。故2019 年ACOG 并不推薦采用抗氧化劑預防子癇前期[16]。

二、低鈣與子癇前期

低鈣是否導致了子癇前期的發(fā)生一直是倍受爭論的話題。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，補鈣只能降低缺鈣患者發(fā)生子癇前期的風險。2018 年，國際孕期高血壓研究學會（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）指南推薦鈣攝入不足的孕婦補充鈣劑[17]。子癇前期患者的全身血管痙攣，臨產(chǎn)后產(chǎn)程相對較短，而子宮平滑肌細胞和血管平滑肌細胞痙攣性收縮需要鈣離子參與，子癇前期孕婦孕期的血鈣降低，產(chǎn)后未額外補鈣，其鈣離子水平也能恢復正常范圍，因而子癇前期低鈣狀態(tài)可能與血管平滑細胞外鈣內(nèi)流有較大關系[18]。因此，孕期補鈣對子癇前期的預防價值有限。

三、阿司匹林與子癇前期

鑒于子癇前期患者以高血壓和高凝狀態(tài)為其臨床特征，且過度高凝狀態(tài)將導致子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，存在高脂血癥、血小板過多、自身免疫性疾病等血液高凝狀態(tài)的孕婦發(fā)生子癇前期的風險增加，前列環(huán)素與血栓素A2比例失衡與子癇前期發(fā)生間關系密切。目前抗凝治療已成為國內(nèi)外的研究熱點。近期國內(nèi)外臨床研究數(shù)據(jù)顯示，低劑量阿司匹林可以選擇性地降低血栓素A2的水平,降低血小板的激活和聚集，有利于滋養(yǎng)細胞侵入和胎盤形成，緩解內(nèi)皮細胞損傷，促進前列環(huán)素產(chǎn)生，維持血管收縮與舒張平衡,使得血管血流量增加,有效改善胎盤功能。研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林對具有子癇前期高危因素的孕婦發(fā)生子癇前期有較好的預防價值，低劑量阿司匹林可以降低亞洲和非亞洲高危孕婦發(fā)生子癇前期、早產(chǎn)的風險,不增加產(chǎn)后出血、顱內(nèi)出血和胃腸道出血風險、不增加胎盤早剝發(fā)生率[19-20]。2010 年英國NICE 推薦，具有子癇前期任意1 項臨床高危因素，或任意2 項中危因素的孕婦，于孕12 周開始每日口服阿司匹林75 mg可預防子癇前期的發(fā)生[4]。2017 年Rolnik 等[14]對26 941 例單胎妊娠孕婦，在孕11～13+6周，聯(lián)合臨床特征、MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 進行子癇前期篩查，對篩查出的高危人群行前瞻性、隨機、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，孕11～36 周服用阿司匹林150 mg/d，可減少62%的高危人群發(fā)生子癇前期。2018 年Roberge 等[21]納入16 項共18 970 例患者的薈萃分析結果顯示，小劑量阿司匹林（150 mg/d）可以減少65%的高危人群發(fā)生子癇前期，提示小劑量阿司匹林對預防高危人群發(fā)生子癇前期有較好的價值。國內(nèi)外多個指南也提倡將小劑量阿司匹林用于有子癇前期高危因素孕婦的預防。2013 年至2018 年，ACOG 根據(jù)子癇前期臨床特征進行危險因素分級，對具有超過一項高危因素或超過2 項中危因素的孕婦，建議在孕12～28 周間（最好在孕16 周前）開始應用小劑量阿司匹林（81 mg/d）預防子癇前期，并持續(xù)至分娩[5]。2018 年ISSHP 推薦有子癇前期高危因素之一（子癇前期史、慢性高血壓、孕前糖尿病、BMI＞30 kg/m2、抗磷脂抗體綜合征、輔助生殖）的孕婦，于孕20 周前，最好在孕16 周前開始服用小劑量阿司匹林（75～162 mg/d）以預防子癇前期發(fā)生[17]。

中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）提示[22]，既往存在妊娠合并高血壓、慢性腎病、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血壓，以及合并≥1 項先兆子癇的危險因素（初產(chǎn)婦、＞40 歲、妊娠間隔＞10 年、BMI＞35 kg/m2、先兆子癇家族史、多胎妊娠）的患者，需從孕12 周起服用小劑量阿司匹林（75～100 mg/d），直至分娩前1 周。關于阿司匹林在不同特征人群中預防子癇前期的確切效果以及近期、遠期并發(fā)癥，仍然需要進行大樣本的前瞻性、隨機、雙盲研究以佐證，各家醫(yī)療機構應根據(jù)機構的具體情況制定合適的防治方案。

四、健康的生活方式與子癇前期

生活方式中運動及飲食與人體的營養(yǎng)及體格狀態(tài)密切相關。近年來，隨著人們的生活水平不斷提高，運動和飲食習慣改變，肥胖及患有高血壓、高脂血癥、糖代謝異常的女性日益增多，也稱之為代謝綜合征，而以胰島素抵抗為特征的腹型肥胖是代謝綜合征的關鍵因素，一旦妊娠，這些因素將成為子癇前期發(fā)生的高危因素。

五、脂代謝異常與子癇前期

正常妊娠時，母體與胎盤分泌的雌激素、孕激素共同作用，促進肝臟合成三酰甘油（triglyceride，TG），內(nèi)源性脂質(zhì)代謝減弱，腸道吸收脂肪的能力增強。妊娠期的血脂升高是一種生理性的適應性改變，在一定范圍內(nèi)為胎兒的正常生長、發(fā)育和生理變化提供支持。但如果孕期攝入過多脂肪，則可導致高脂血癥，而高脂血癥又導致細胞內(nèi)組織活性氧產(chǎn)生增加，同時清除下降，使子宮螺旋動脈和胎盤血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞以及血管外膜發(fā)生氧化應激損傷、動脈粥樣硬化，進一步導致血管壁增厚、順應性降低，最終使滋養(yǎng)細胞活性下降，胎盤植入異常，從而發(fā)生子癇前期。子癇前期胎盤血管床及蛻膜螺旋動脈出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、動脈粥樣硬化以及內(nèi)皮細胞中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）和TG 沉積，也支持高血脂參與了子癇前期的病理生理過程。

有學者回顧了74 篇血脂與子癇前期的相關研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠比較，子癇前期孕婦妊娠各階段的總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C 和TG都明顯升高，而在妊娠晚期高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）呈低水平[23]，孕中期高TG 血癥是孕晚期子癇前期發(fā)病的高危因素[24]。有學者提出，檢測血脂水平有可能預測子癇前期的發(fā)生。在血脂指標中，高水平TG 被證實與子癇前期間關系最密切，孕晚期TG≥3.528 mmol/L 可預測子癇前期發(fā)生[25]。本中心數(shù)據(jù)分析顯示，孕早中期采用TG 聯(lián)合BMI 對子癇前期進行預測，靈敏度為58.0%，特異度為89.9%；孕晚期采用TC 聯(lián)合BMI 對子癇前期進行預測，靈敏度為56.3%，特異度為90.5%[26]。血脂代謝紊亂不僅參與了子癇前期的發(fā)生，也是其主要的臨床表現(xiàn)形式。孕期超重或肥胖、高TC、高TG、低HDL-C 是子癇前期的高?？煽匾蛩兀@些作為常規(guī)生化檢測指標，較其他生化預測指標檢測更易操作，對臨床預防子癇前期具一定的指導價值。

六、糖代謝異常與子癇前期

妊娠合并糖代謝異常與子癇前期這2 種疾病之間，部分高危因素重疊，甚至互為高危因素。患有1 型或2 型糖尿病的婦女，共子癇前期發(fā)病風險增加2～4 倍，而既往有子癇前期病史的產(chǎn)婦日后發(fā)生2型糖尿病的風險也明顯增加。1 型糖尿病患者若孕期發(fā)生子癇前期，其日后發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變和腎臟病變的風險也增加。妊娠期糖耐量異常、妊娠期糖尿病患者并發(fā)子癇前期的概率分別達到10.8% 和17%，且子癇前期患者的病情隨著糖代謝異常的加重而加重，胰島素抵抗可能是妊娠合并糖代謝異常導致子癇前期發(fā)病的一個重要病理機制。因此，糖尿病女性孕前及孕期良好的血糖控制，減少血管病理損傷，是降低子癇前期發(fā)生率的重要因素，而上述健康的生活方式，包括飲食干預和適當?shù)捏w力運動是控制血糖的關鍵措施[27]。但如何量化孕婦的飲食和體力運動是產(chǎn)科工作者面臨的重要問題。近期，地中海地區(qū)的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，飲食依從性較高的孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的風險明顯降低[28]，通過增加中度、重度體力活動強度以增加能量代謝當量，可改善糖代謝，降低脂肪轉化和蓄積，降低血管損傷[29]。國際體力活動問卷與體力活動能量代謝當量賦值對孕婦體力活動指導有較好的指導價值，但是如何量化我國孕產(chǎn)婦的飲食、采用何種飲食結構、達到何種體力活動強度可以改善孕婦血糖代謝、預防子癇發(fā)生，仍需要進行多中心、前瞻性、臨床、隨機、對照研究明確。

七、原發(fā)性高血壓與子癇前期

妊娠合并原發(fā)性高血壓屬于妊娠期高血壓疾病范疇，占孕產(chǎn)婦1%～2%。原發(fā)性高血壓是子癇前期發(fā)生的極高危險因素，患病孕婦發(fā)生子癇前期的風險為正常血壓孕婦的10 倍。高血壓孕婦在妊娠期除保持健康的生活方式外，其降壓指征、高靶血壓目標與低靶血壓目標血壓控制是產(chǎn)科學者爭論的焦點。對于重度高血壓（收縮壓＞160 mmHg，舒張壓＞110 mmHg）患者，降壓治療可降低其不良妊娠結局的發(fā)生；對于輕中度血壓升高患者，降壓治療可降低孕婦不良結局，但是否會影響胎兒生長發(fā)育值得探討。近來產(chǎn)科工作者進行了大量臨床研究和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)低靶血壓治療目標不影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育[30-32]。多數(shù)產(chǎn)科專家建議，輕中度原發(fā)性高血壓孕婦需進行降壓治療。2018 年Abalos 等[31]對58 項研究共5 909 患者進行薈萃分析，結果顯示，對于輕度到中度血壓增高的孕婦[血壓（140～159）/（90～109）mmHg]，降壓治療可使其重度子癇前期發(fā)生風險降低50%，且降壓治療不增加胎兒及新生兒死亡率，不增加胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）及早產(chǎn)發(fā)生率，而β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑的效果優(yōu)于甲基多巴及其他降壓藥。基于輕中度原發(fā)性高血壓孕婦妊娠期接受降壓治療不增加FGR發(fā)生風險[33]，輕中度血壓增高孕婦接受降壓治療不增加FGR 風險的循證依據(jù)[34]，2018 年ISSHP 推薦，妊娠合并慢性高血壓治療的靶血壓為（110～140）/（80～85）mmHg，停藥指證為≤110/80 mmHg[17]。2019 年NICE 推薦，建議妊娠合并慢性高血壓治療的目標血壓為135/85 mmHg，停藥指征為≤110/70 mmHg 或有低血壓臨床癥狀[35]。中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）則推薦患者的治療目標為150/100 mmHg 以下，同時應避免將血壓降至低于130/80 mmHg，以避免影響胎盤血流灌注[22]。

高血脂、高血壓及高血糖與心血管疾病的關聯(lián)性毋庸置疑，鑒于現(xiàn)有的對血脂與子癇前期發(fā)病間關聯(lián)的研究結果，筆者建議孕婦孕前調(diào)整飲食習慣，減少脂肪的攝入量，降低血脂水平，對子癇前期的發(fā)生、發(fā)展具有較好的預防作用，并推薦孕期盡早對血脂進行檢測，并對血脂異常的孕婦進行營養(yǎng)、運動干預及血脂動態(tài)監(jiān)測，以改善不良妊娠結局。2019 年NICE 和2018 年中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）等均建議對慢性高血壓孕婦進行飲食干預，控制體重、增加運動，保持健康的飲食方式、少鹽飲食，可降低子癇前期的發(fā)生率[22,35]。

子癇的預防及治療

一、產(chǎn)前子癇的預防

子癇是子癇前期的嚴重并發(fā)癥，是導致不良妊娠結局的重要原因，加強圍產(chǎn)期保健、早期發(fā)現(xiàn)和診斷、及時終止妊娠、使用硫酸鎂是預防子癇的重要措施。終止妊娠是預防子癇最有效的防治方式，而硫酸鎂常用于預防重度子癇前期患者向子癇發(fā)展。自1906 年硫酸鎂被首次用于防治子癇以來，硫酸鎂一直被廣泛用于預防和治療子癇。盡管2013 年美國食品和藥品管理局根據(jù)藥物不良反應上報和流行病學數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，18 例硫酸鎂使用孕婦分娩的新生兒存在長骨骨鈣丟失、骨軟化和骨折，推測與硫酸鎂長期大劑量（平均使用時間為9.6 周，硫酸鎂平均用量為3 700 g）應用相關[36]，故將硫酸鎂安全等級劃分為D 類用藥。但對子癇前期尤其有嚴重癥狀的子癇前期患者，治療時間一般為數(shù)天到2 周，其硫酸鎂用量和時間遠達不到文獻報道的引起胎兒骨軟化、骨折的劑量。因而硫酸鎂仍然被推薦用于治療有嚴重癥狀的子癇前期患者，也仍然是防治子癇的首選藥物。研究發(fā)現(xiàn)，未用硫酸鎂治療患者的子癇發(fā)生率為1.9%～2.6%，經(jīng)硫酸鎂治療的子癇前期患者其子癇發(fā)生率為0.3%～0.8%[37-38]。在拉丁美洲，5%的重度子癇前期患者會發(fā)生子癇[39]。近期研究發(fā)現(xiàn)，有嚴重癥狀（劇烈頭痛、視物模糊、畏光、腱反射亢進、上腹部疼痛）的子癇前期患者其子癇發(fā)生風險是無嚴重癥狀子癇前期患者的4 倍，提示用硫酸鎂預防有嚴重癥狀的子癇前期患者發(fā)生子癇有較高的臨床經(jīng)濟學效益。因此，2019 年ACOG 推薦，對于有嚴重癥狀的子癇前期孕婦，給予硫酸鎂（4～6）g/30 min 內(nèi)負荷劑量，此后予1～2 g/h 持續(xù)給藥，用藥不超過48 h[16]。另外，對于早發(fā)型子癇前期患者，硫酸鎂治療對其胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用。2019 年ACOG、2018 年ISSHP 推薦在孕32 周前，重度子癇前期孕婦使用硫酸鎂治療48 h，可保護胎兒神經(jīng)系統(tǒng)[17]。近期研究結果顯示，硫酸鎂對體質(zhì)量指數(shù)正常孕婦的胎兒神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用，而對肥胖孕婦胎兒的腦保護作用較少[40]，可能與肥胖患者需要相對較高濃度或者相同濃度較長時間才能達到治療效果有一定關系。有研究發(fā)現(xiàn)，對于體質(zhì)量指數(shù)大于35 kg/m2的患者，常規(guī)給藥（首劑給藥后，1.8 g/h 維持約18 h）后藥物達到治療濃度的時間明顯延長，而是否可通過提高給藥濃度以快速達到治療濃度，目前缺乏大樣本前瞻性隨機研究數(shù)據(jù)。

二、產(chǎn)后子癇預防

發(fā)生產(chǎn)后子癇孕婦的死亡率為14%～28%，而硫酸鎂是預防產(chǎn)后子癇的主要措施。鑒于硫酸鎂半減期為4 h，用藥1.5 h 后一半劑量的硫酸鎂進入骨骼和其他細胞，用藥24 h 后硫酸鎂清除率達90%，硫酸鎂用量與硫酸鎂離子濃度不呈直線正相關，靜脈用藥時硫酸鎂清除速度較肌肉注射增加20 倍，因而，分娩后硫酸鎂應連續(xù)給藥，以預防子癇發(fā)生，可減少產(chǎn)婦死亡發(fā)生[41]。產(chǎn)后硫酸鎂應用劑量和持續(xù)時間是產(chǎn)科工作者關注的焦點。2003 年Belfort 等[42]報道，分娩前給予負荷劑量后1 g/h 連用8 h，產(chǎn)后連續(xù)用藥24 h 可預防子癇發(fā)生。2017 年，Vigil-de Gracia 等[43]發(fā)現(xiàn)對于分娩前持續(xù)給藥少于8 h 的重度子癇前期患者，產(chǎn)后硫酸鎂持續(xù)給藥6 h與持續(xù)給藥24 h 間子癇發(fā)生率無差異，而2018 年Vigil-de Gracia 等[44]進一步對1 113 例重度子癇前期患者進行了隨機、多中心、對照研究，發(fā)現(xiàn)分娩前使用負荷劑量（4 g）后，1～2 g/h 持續(xù)給藥8 h 及分娩后給藥24 h 與不給藥間的子癇發(fā)生率無差異，使用硫酸鎂臨床獲益低于非給藥組，比如早期下床活動、哺乳等產(chǎn)后恢復時間較長。對于分娩前24 h未用硫酸鎂的重度子癇前期患者，分娩后給予靜脈負荷劑量，與持續(xù)靜脈給藥24 h 預防子癇的效果相似[45]。對于用藥濃度，2019 年Pascoal 等[46]的研究結果顯示，產(chǎn)后持續(xù)靜脈用藥1 g/h 與2 g/h 預防子癇效果一致。對有嚴重臨床表現(xiàn)的子癇前期孕婦，2019 年ACOG 等推薦，在剖宮產(chǎn)術前開始給藥，持續(xù)到術后24 h；陰道分娩產(chǎn)后則需持續(xù)給藥24 h[16]。2018 年ISSHP 也推薦有嚴重并發(fā)癥的子癇前期孕婦，應該應用硫酸鎂治療直到產(chǎn)后24 h，以預防子癇發(fā)生。關于孕婦產(chǎn)后硫酸鎂的用藥時間，仍然需要行前瞻性、隨機、對照研究以了解，對于重度子癇前期孕婦，產(chǎn)后硫酸鎂使用劑量及時間應根據(jù)醫(yī)療機構和患者的具體情況給予個體化處理方案。

采用孕婦臨床特征、生化指標與子宮動脈血流等多參數(shù)聯(lián)合預測早發(fā)型子癇前期具有較好的價值；良好的生活方式、代謝綜合征防治、小劑量應用阿司匹林對子癇前期高危人群具有較好的預防作用；硫酸鎂仍然是重度子癇前期及子癇防治的首選藥物，治療過程中應嚴格掌握指征、應用時間和劑量。醫(yī)療機構應根據(jù)當?shù)厝巳禾攸c、檢測與防治條件制定相應的預測和防治方案，對臨床個體進行個體化防治。