王茜茜，張雨蕾，吳云成

ICH占全部卒中的20%～30%，往往發(fā)病迅速、病情兇險，治療效果不佳。2012年第一個按病因分類的系統(tǒng)將ICH病因分為結(jié)構(gòu)病變（structural lesions）、藥物因素（medication）、淀粉樣血管?。╝myloid angiopathy）、全身性疾?。╯ystemic disease）、高血壓（hypertension）和不明原因（undetermined）等，這一分類系統(tǒng)地闡述了ICH的病因，極大地促進了ICH的研究進展[1]。目前，長期高血壓所致的腦內(nèi)細小動脈破裂已被明確證實參與ICH的發(fā)生，其他相關病因如腦AVMs、腦淀粉樣血管病變、抗凝或溶栓治療、全身性疾病等的研究也有較大進展，為ICH的診治提供了更多的思路和更廣闊的前景。

1 腦血管結(jié)構(gòu)病變

腦血管結(jié)構(gòu)病變，包括AVMs、海綿狀血管瘤、動脈瘤、靜脈發(fā)育異常等，與ICH密切相關。這些結(jié)構(gòu)病變使血管變得脆弱，從而更容易導致ICH。

腦AVMs是指病變部位腦動脈和腦靜脈間缺乏毛細血管，血液直接從動脈流通到靜脈血管系統(tǒng)。AVMs部位的動脈血壓無法正常消散，可導致ICH發(fā)生[2]。雖然目前AVMs生長、破裂的機制尚不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子上調(diào)、黏附分子表達、白細胞募集并釋放MMP-9等炎癥可能是AVMs發(fā)生發(fā)展的重要因素，這可能會成為AVMs新的治療靶點[2]。Rete MCA是在胎兒期叢狀血管形成的一個突出的大分支，從解剖結(jié)構(gòu)上看，是一種網(wǎng)狀異常且不匯聚的血管。針對1937例患者的臨床和影像學分析發(fā)現(xiàn)，13例Rete MCA患者中有9例發(fā)生了卒中，其中3例為ICH[3]。雖然目前Rete MCA發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化的機制尚不明確，但其高ICH風險的特點不容忽視。另外，一項關于海綿狀血管瘤血漿生物學標志物的研究發(fā)現(xiàn)，基于血管生成和炎癥機制在血管結(jié)構(gòu)異常中的作用，ICH的癥狀波動可以通過潛在的生物學標志物，如白介素1β、白介素2、γ干擾素、腫瘤壞死因子α等炎性細胞因子進行預測，高炎癥反應狀態(tài)的患者新發(fā)ICH、病灶生長或新病灶形成率顯著升高，這也為此類患者ICH的治療提供了可能的靶點[4]。

雖然生物學標志物檢測未來可能應用于腦血管結(jié)構(gòu)性病變患者發(fā)生ICH的臨床預測，并對臨床試驗中的病例進行分層，但是目前關于腦血管結(jié)構(gòu)病變導致ICH的機理尚未闡明，仍需進一步的基礎研究。

2 腦淀粉樣血管病

CAA是以β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）在腦血管內(nèi)沉積為主要表現(xiàn)的一種病理改變。Aβ可以誘發(fā)炎癥因子釋放、活化，通過氧化應激等機制，損傷血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，導致ICH的發(fā)生[5]。近年來開展了很多關于CAA的研究，但多針對阿爾茨海默病的模型，對CAA ICH模型的研究較少[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADPH）氧化應激產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）在CAA誘發(fā)的腦血管事件中是關鍵媒介[7]。血紅蛋白代謝產(chǎn)物、興奮性氨基酸和炎癥細胞均可產(chǎn)生ROS，過量的ROS破壞氧化和抗氧化平衡，通過脂質(zhì)過氧化、DNA損傷、蛋白質(zhì)氧化等途徑導致細胞死亡、結(jié)構(gòu)損傷及血腦屏障破壞，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]。此外，有研究顯示，當線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變孔打開時，ROS正反饋誘導自身釋放，導致線粒體衰竭，誘發(fā)ICH[8]。蛋白質(zhì)組學分析還發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因SRPX1可能與Aβ共同沉積到腦血管中，介導腦血管事件的發(fā)生[9]。有趣的是，2017年一項關于遺傳性CAA（荷蘭型）突變攜帶者的研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中的Aβ40、42的水平可能在出現(xiàn)Aβ沉積病理性改變前就已經(jīng)發(fā)生變化，這種臨床前的生物學標志物對于疾病的早期診斷具有重要意義[10]。

3 藥物因素

3.1 抗凝藥 抗凝藥是指通過影響某些凝血因子阻止凝血過程的藥物，可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成疾病，包括維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）和新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOAC）。隨著抗凝藥的使用，出血性事件不斷發(fā)生，老年人ICH的風險增加了2倍左右[11]。

VKA相關ICH，如華法林相關ICH，是華法林治療中最嚴重的并發(fā)癥。華法林所致的抗凝狀態(tài)可以引起血腫擴大、神經(jīng)功能受損以及增加死亡或殘疾的風險。就絕對風險而言，在70歲受試者中，自發(fā)性ICH的發(fā)生率約為每年0.15%。在接受華法林治療并使INR控制在2.0～3.0的患者中，ICH的發(fā)生率增加至每年0.3%～0.8%，在INR＞3.0的患者中，ICH的發(fā)生率則進一步升高[12-13]。因此，在使用VKA時，需權衡其抗凝優(yōu)勢與出血風險之間的利弊，做好ICH的應對措施。對NOAC相關ICH和VKA相關ICH患者的影像學及臨床表現(xiàn)系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，與VKA相關ICH相比，NOAC相關ICH患者NIHSS評分更低、出血量和神經(jīng)功能缺損癥狀更少，這可能與NOAC特異性作用于單個有活性的凝血因子有關[14]。但是，聯(lián)合使用NOAC和雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）則會導致ICH的風險增高2～3倍。例如，在雙聯(lián)抗血小板的基礎上加用利伐沙班（2.5 mg或5 mg，每日2次），患者ICH的發(fā)生率由0.2%分別增加至0.4%和0.6%[15]。

3.2 溶栓藥 在缺血性卒中發(fā)生4.5 h內(nèi)使用rt-PA溶栓能有效改善患者預后。一項檢測MMP-9溶栓前后水平的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9作為一種蛋白水解酶，能夠特異性降解腦血管周圍基膜成分，使細胞基質(zhì)退化、破壞細胞和脈管系統(tǒng)的完整性，引發(fā)ICH轉(zhuǎn)化[16]。MMP-9是出血轉(zhuǎn)化的獨立危險預測因素，也是ICH的一個新的生物學標志物。

幸運的是，靜脈溶栓前的高微出血負擔（MRI＞10個微出血灶）可以對ICH風險做出預測[17]。最新研究提出，用10個變量包括：收縮壓、年齡、從發(fā)病到溶栓時間、NIHSS評分、葡萄糖、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷、抗凝使INR≤1.7、當前梗死標志、動脈高密度征象構(gòu)建的列線圖，可以個性化預測靜脈溶栓患者的出血風險，這為溶栓治療的選擇提供了一些參考[18]。在出血后的管理上，有試驗推薦使用冷沉淀來逆轉(zhuǎn)凝血病理機制達到止血的目的，具體的處理方案還沒有標準[16]。

3.3 抗抑郁藥 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是一種常見的抗抑郁藥，它通過抑制5-羥色胺再攝取過程，保持突觸中5-羥色胺的較高含量來維持神經(jīng)元的活動。目前，關于SSRIs與ICH風險關系的觀點各異，早期研究沒有發(fā)現(xiàn)SSRIs增加ICH的風險[19]。但是最近一項Meta分析表明，隊列、病例對照、病例交叉研究均顯示，在口服抗凝藥同時服用SSRIs患者的出血風險是單純服用抗凝藥患者的1.56倍[20]。對于口服抗凝藥的患者而言，SSRIs延長了出血時間，增加了ICH的風險。因此，對于有高出血風險，如長期使用抗凝藥、有顱內(nèi)出血史、有CAA病變的患者，臨床應當考慮換用不同種類的抗抑郁藥。

4 全身性疾病

全身性疾病可以引起人體內(nèi)環(huán)境改變，導致ICH的發(fā)生。研究指出，空腹血糖濃度過低（＜4.0 mmol/L）或過高（≥6.1 mmol/L）都與ICH的高風險相關[21]。慢性肝病和肝硬化患者由于肝臟代謝酶受損，出現(xiàn)腦內(nèi)氨、乳酸聚集，血腦屏障通透性，小膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)炎癥反應等改變，可能與ICH有關[22]。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者在9年隨訪期間ICH發(fā)生率與對照組相似，但ICH風險有增高趨勢[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，被HIV感染的個體發(fā)生ICH的風險是未感染個體的1.85倍，這種危險在年輕患者和成年女性中更明顯[24]。病理活檢發(fā)現(xiàn)，HIV感染者小血管出現(xiàn)血管擴張、色素沉著、血管壁鈣化和血管周細胞浸潤，大血管出現(xiàn)進行性的血管擴張，這些變化可能會削弱血管壁的抗拉強度，破壞血腦屏障，從而增加ICH的風險[25-27]。

5 其他危險因素

身高可以反映遺傳潛能和兒童時期生長環(huán)境。丹麥學者曾經(jīng)做過一項研究，通過記錄小學生7～13歲的身高，調(diào)查兒童身高及身高的增長與成年后缺血性卒中及ICH風險的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童時期身材矮小與缺血性卒中及男性患者ICH風險的增加密切相關[28]。這提示卒中可能與兒童時期生長暴露有關。

另外，還有一些關于基因?qū)CH的預測效應和基因突變增加ICH風險的研究，但是目前研究還只是基于小鼠模型和部分臨床試驗，而且存在很多的特異性，所以基因在ICH中的影響還需要更多的試驗佐證[29-31]。

綜上所述，ICH病因復雜，除了常見的病因高血壓外，腦血管結(jié)構(gòu)病變、腦淀粉樣血管病、藥物應用、其他疾病，甚至兒童時期的生長暴露均可能與ICH的發(fā)生有關。隨著腦研究的不斷深入及分子生物學的飛速發(fā)展，越來越多的病因及生物學標志物被發(fā)現(xiàn)，這不僅有利于我們進一步了解ICH的病因?qū)W，更有利于我們針對不同病因進行相應的診治和預后評估。

【點睛】本文對腦血管結(jié)構(gòu)病變、腦淀粉樣血管病、藥物、全身性疾病和其他危險因素等導致ICH的病因?qū)W研究進展進行了綜述，并在病因?qū)W分類的基礎上介紹了相關生物學標志物，為非高血壓ICH的臨床診療提供一定的參考。