原文：APPLETON J P，WOODHOUSE L J，BELCHER A，et al.It is safe to use transdermal glyceryl trinitrate to lower blood pressure in patients with acute ischemic stroke with carotid stenosis[J].Stroke Vasc Neurol，2019，4（1）：28-35.

1 研究概要

缺血性卒中急性期血壓管理是一個多年來備受關(guān)注卻又充滿爭議的老話題，尤其對于合并大血管狹窄或閉塞的患者，急性期降低血壓可能影響腦血流灌注而導(dǎo)致梗死體積擴(kuò)大和不良預(yù)后。Stroke & Vascular Neurology最近刊登了一氧化氮治療卒中療效試驗（Efficacy of Nitric Oxide in Stroke，ENOS）的亞組分析文章“It is safe to use transdermal glyceryl trinitrate to lower blood pressure in patients with acute ischaemic stroke with carotid stenosis”[1]。研究者將ENOS研究中合并頸內(nèi)動脈狹窄的急性缺血性卒中患者按照單側(cè)狹窄程度分為＜30%，30%～50%，50%～70%，及≥70%狹窄組，分析急性期硝酸甘油（glyceryl trinitrate，GTN）經(jīng)皮貼片是否能夠改善急性卒中患者預(yù)后，以及對于有降壓治療史的患者停止降壓治療是否會影響預(yù)后。

按照ENOS的研究方案，急性缺血性卒中發(fā)病48 h內(nèi)有高收縮壓（140～220 mm Hg）患者被隨機(jī)分配至硝酸甘油貼片組（GTN組，5 mg×7 d）和無貼片組（非GTN組）。卒中發(fā)病前服用降壓藥物治療的患者被隨機(jī)分配為停止降壓治療組（7 d）或繼續(xù)降壓治療組[2]。

本亞組分析共納入ENOS試驗中2023例有頸部血管超聲或CTA、MRA等影像資料的患者，其中頸內(nèi)動脈狹窄程度＜30% 1431例，30%～50% 224例，50%～70% 148例，≥70% 213例。研究主要發(fā)現(xiàn)包括：①頸內(nèi)動脈狹窄程度與預(yù)后的關(guān)系：相比頸內(nèi)動脈狹窄＜30%的患者，狹窄≥70%的患者90 d預(yù)后更差，且動脈狹窄程度越重與殘疾更重、生活質(zhì)量更差及抑郁和認(rèn)知評分較高相關(guān)；此外，狹窄≥70%的患者缺血性卒中復(fù)發(fā)率、臨床惡化率、神經(jīng)功能惡化率均較高，且第7天時NIHSS評分較高。②GTN組與非GTN組的臨床療效比較：對頸內(nèi)動脈狹窄≥70%的患者，GTN治療可顯著改善90 d預(yù)后，mRS評分分布分析顯示死亡率和致殘率降低（OR 0.56，95%CI 0.34～0.93，P=0.024），但對其他狹窄程度的患者無明顯影響。③頸內(nèi)動脈狹窄和血壓變化與預(yù)后：頸內(nèi)動脈狹窄50%～70%組，繼續(xù)降壓治療與90 d不良預(yù)后（殘疾程度、情緒及認(rèn)知功能、生活質(zhì)量均較差）相關(guān)。④雙側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄：僅有97例狹窄≥50%的雙側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄患者，GTN和繼續(xù)降壓治療均未對預(yù)后造成影響。

2 頸內(nèi)動脈重度狹窄患者急性期降壓是否安全、有獲益？

急性缺血性卒中血壓與預(yù)后的關(guān)系撲朔迷離，已有的中國急性缺血性卒中降壓試驗（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）、斯堪的納維亞坎地沙坦治療急性卒中試驗（Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial，SCAST），新近發(fā)表的靜脈溶栓治療的急性卒中患者強(qiáng)化降壓研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）、急性卒中患者院前應(yīng)用硝酸甘油貼片降壓干預(yù)試驗2（Rapid Intervention with Glyceryl trinitrate in Hypertensive stroke Trial 2，RIGHT-2）均未能證實急性期降壓能改善預(yù)后[3-6]。我們課題組最近的研究發(fā)現(xiàn)，急性大血管重度狹窄或閉塞患者，基線血壓高與良好的側(cè)支循環(huán)相關(guān)[7]。那么ENOS亞組分析結(jié)果是否與我們的研究結(jié)果相矛盾？并非如此。

ENOS研究于2001-2013年期間進(jìn)行，彼時動脈內(nèi)取栓治療尚未常規(guī)開展，10%的患者接受了靜脈溶栓治療，患者發(fā)病至GTN隨機(jī)分組的中位數(shù)時間為26 h，因此可以推測大部分頸內(nèi)動脈狹窄≥70%的急性缺血性卒中患者在接受GTN貼片治療時并未獲得完全再灌注[2]。筆者在探討急性大血管重度狹窄或閉塞患者血壓與預(yù)后的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，再灌注情況在其中扮演著重要角色：對于獲得再灌注的患者，基線血壓升高與梗死核心體積減小、預(yù)后改善相關(guān)；而對于未獲得再灌注的患者，基線血壓升高與梗死體積增大、預(yù)后不良相關(guān)[7]。因此，ENOS亞組分析與我們的研究結(jié)果并不矛盾。

EHCNANTED研究亞組分析顯示NIHSS評分越高，越不支持急性期降壓[5]。NIHSS評分高往往提示大血管重度狹窄或閉塞，對于此類患者，降壓治療可能會影響側(cè)支代償，因此在未能確定是否獲得再灌注的情況下積極降壓可能導(dǎo)致不良預(yù)后。實現(xiàn)？作者在討論中提到GTN具有血管擴(kuò)張作用，在降低血壓的同時并不會減少腦血流，推測GTN可能通過增加軟腦膜側(cè)支而改善側(cè)支循環(huán)，但該機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實。

本研究首次在大樣本臨床試驗的亞組分析中觀察了頸內(nèi)動脈重度狹窄患者急性期降壓的安全性和有效性，除了文中提到的研究局限性外，遺憾的是本文未能提供頸動脈狹窄≥70%的患者GTN和非GTN組的基線資料對比（ENOS總體人群均衡不代表亞組研究人群均衡），無法排除因基線NIHSS評分、既往史等不均衡而造成的偏倚。

綜上，急性缺血性卒中亞型、降壓藥物、降壓時間點的選擇，都是影響預(yù)后的重要因素，而通過高級影像學(xué)了解急性缺血腦組織的病理生理，將有助于揭開急性缺血性卒中的血壓管理謎團(tuán)。

3 GTN貼片降壓以外的保護(hù)作用

ENOS試驗中隨機(jī)后第1天兩組血壓差異為7/3.5 mm Hg，但第3天時兩組血壓已無明顯差異，那么GTN貼片對重度頸內(nèi)動脈狹窄患者帶來的獲益是否是通過降壓以外的作用而