張和

重慶陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的周振華教授邀請(qǐng)我參加陳康寧教授（圖1）主辦的西南神經(jīng)介入高峰會(huì)議并介紹卒中半暗帶的研究進(jìn)展。我檢索了從1977年至今2000多篇相關(guān)文章，有些看了文摘，有些看了全文。我沒(méi)有關(guān)注NEJM這些年來(lái)發(fā)表的大量卒中臨床試驗(yàn)，那些多是驗(yàn)證性的文章，不是學(xué)術(shù)性的原創(chuàng)。我想尋找卒中半暗帶的思想。

從42年來(lái)的2000多篇文章中，我看到了卒中半暗帶的發(fā)現(xiàn)、半暗帶的轉(zhuǎn)化、半暗帶的生死、半暗帶的變遷，及半暗帶的現(xiàn)在。

都說(shuō)韓信是“成敗一知己，生死兩婦人”。對(duì)于卒中后缺血半暗帶，則是“存亡一血流，去留兩扇窗”。韓信因結(jié)識(shí)蕭何為知己而后立功成名，又因蕭何誘其入宮而被害死，成與敗都因蕭何一人，因此人稱“成也蕭何，敗也蕭何”。韓信窮途末路時(shí)被漂母接濟(jì)而生存，在劉邦平定天下后被呂后謀殺，生與死源于兩位婦人。

圖1 周振華（左五）與陳康寧（左四）

對(duì)于卒中，腦血管堵塞后腦血流不暢或中斷，腦組織陷入黑暗的缺血陰影，缺糖少氧，能量不足，代謝紊亂，輕則待亡，重則立死。決定腦組織存亡的“勝負(fù)手”是殘余血流和側(cè)支循環(huán)，血流決定缺血腦組織的存亡。如果有殘存血流或側(cè)支循環(huán)，缺血的腦組織猶如有“一線天窗”，有生命之光，天空烏云密布，時(shí)明時(shí)暗，腦組織“望窗待救”?？梢哉f(shuō)腦組織的去與留決定于是否能夠維持住腦缺血區(qū)內(nèi)動(dòng)脈和靜脈這進(jìn)出腦組織的“兩扇窗”。

完全陷入缺血陰影的腦組織，動(dòng)-靜脈已經(jīng)關(guān)閉，“窗戶”消失，沒(méi)有光線，一片黑影，腦組織將“窒息”而死。在半黑暗的腦組織區(qū)，光線如風(fēng)吹蠟燭，閃爍不定，仍有殘存血流或側(cè)支循環(huán)血流，“窗戶”尚未關(guān)閉，光明尚在，腦組織是去是留只在能否維持血流的一念之間?！按嫱鲆谎鳎チ魞缮却??！?/p>

歷史上最先使用“半暗帶（penumbra）”一詞在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中形容梗死核心區(qū)周圍環(huán)狀缺血腦組織的是4位學(xué)者：丹麥神經(jīng)外科醫(yī)師Jens Astrup，英國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師Lindsay Symon，英國(guó)生理學(xué)家Neil Branston和丹麥神經(jīng)外科醫(yī)師Niels Lassen（圖2）。

其中，Astrup是英國(guó)神經(jīng)外科專家Symon的學(xué)生，他的實(shí)驗(yàn)思想和研究方向都來(lái)自Symon，Branston是Symon的下級(jí)，丹麥的腦血流研究專家Lassen估計(jì)主要參與了整理文章的結(jié)論和討論。

這是Astrup的第一篇文章，是一篇基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文章。4個(gè)作者用了4只狒狒，每只都有不同操作，因此平均每組一只狒狒。在大腦中動(dòng)脈夾閉模型上，監(jiān)測(cè)了狒狒腦細(xì)胞外液的鉀離子和氫離子濃度，同時(shí)觀察腦感覺(jué)誘發(fā)電位、腦血流和血壓。文章的原始設(shè)想是腦缺血時(shí)細(xì)胞外鉀離子和酸度增高，影響腦的電活動(dòng)。

文章中描述了兩只狒狒的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)腦血流下降時(shí)，感覺(jué)誘發(fā)電位下降到消失，血流再通后或升高血壓后感覺(jué)誘發(fā)電位信號(hào)恢復(fù)。腦血流下降的同時(shí)鉀離子略升高，但與感覺(jué)誘發(fā)電位變化不相關(guān)。氫離子也隨腦血流變化，與感覺(jué)誘發(fā)電位部分相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束放血處死動(dòng)物時(shí)，腦感覺(jué)誘發(fā)電位消失，鉀離子濃度大幅上升，提示鉀離子釋放是個(gè)死后現(xiàn)象（圖3）。

文章的結(jié)果否定了作者的原始設(shè)想，腦缺血時(shí)感覺(jué)誘發(fā)電位的改變與鉀離子和氫離子無(wú)關(guān)。按照現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)，這篇文章最多算是個(gè)前期預(yù)試驗(yàn)，根本不可能被發(fā)表。文章中沒(méi)有對(duì)照組、沒(méi)有隨機(jī)雙盲、沒(méi)有樣本量計(jì)算、沒(méi)有考慮年齡與性別、沒(méi)有機(jī)理、沒(méi)有治療、沒(méi)有組織學(xué)證明腦組織死亡等。但是，這篇文章卻改變了卒中的歷史進(jìn)程。從這篇文章開(kāi)始，人們開(kāi)始理解卒中的病理生理，開(kāi)始知道怎么診斷卒中，開(kāi)始發(fā)現(xiàn)怎么治療卒中，卒中的定義開(kāi)始從只能預(yù)防的慢性疾病向可以治療的急診疾病轉(zhuǎn)化。這篇4只動(dòng)物的觀察研究成為卒中歷史上最重要的文章之一。

“日月之行，若出其中。星漢燦爛，若出其里”。（曹操《觀滄?！罚?/p>

其實(shí)這開(kāi)天辟地改變卒中歷史進(jìn)程的原因卻是因?yàn)檫@篇文章犯的另一個(gè)“錯(cuò)誤”：結(jié)論遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于結(jié)果。

以4只動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)，結(jié)合腦血流與感覺(jué)誘發(fā)電位，作者提出腦缺血半暗帶的概念，他們把腦組織分為：①正常血流區(qū)-感覺(jué)誘發(fā)電位正常；②半缺血區(qū)（oligemia）-感覺(jué)誘發(fā)電位波動(dòng)于正常范圍；③腦缺血區(qū)-感覺(jué)誘發(fā)電位開(kāi)始出現(xiàn)明顯異常；④腦缺血區(qū)-感覺(jué)誘發(fā)電位消失（放血處死后）；⑤腦缺血區(qū)-感覺(jué)誘發(fā)電位消失（鉀離子增高）（圖4）。

圖2 最先使用“半暗帶”定義的文章及其作者

圖3 試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)

圖4 細(xì)胞釋放鉀離子的缺血閾值

需注意的是，當(dāng)時(shí)測(cè)量電極的位置是固定的，作者只是改變了一只狒狒的腦血流（再通），升高了另一只狒狒的血壓（間接增加了腦血流，估計(jì)增加了側(cè)支循環(huán)）。沒(méi)有做病理檢查，沒(méi)有人“看到”缺血區(qū)，結(jié)論主要源于正確的推測(cè)。

作者居然“推測(cè)”出一個(gè)新概念，借用了天文學(xué)的一個(gè)名詞——半暗帶，來(lái)描述部分缺血區(qū)，有點(diǎn)像“天方夜譚”。

日食時(shí)，太陽(yáng)、月亮與地球成為一線，月亮遮著陽(yáng)光，在地球上投射出一個(gè)圓形黑影叫“umbra”，黑影周圍的環(huán)形半黑影/半暗帶叫“penumbra”（圖5）。作者認(rèn)為，腦缺血后死亡的腦組織區(qū)像是“umbra”，是核心死亡區(qū)（這只是推測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有顯示一個(gè)圓形死亡區(qū)），死亡區(qū)外的環(huán)狀缺血腦組織因此被命名為“半暗帶”（再次提醒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有顯示環(huán)形的缺血區(qū)）。其中上述腦缺血區(qū)因?yàn)樵谘髟偻ɑ蛏哐獕汉竽X感覺(jué)誘發(fā)電位可逆，被稱為半暗帶。最后，作者的結(jié)論為：腦缺血區(qū)血流下降，影響功能（正確），半缺血區(qū)血流下降，不影響功能（不完全正確）。

圖5 日食的半暗帶

Astrup文章中引用的第7篇參考文獻(xiàn)也描述了“半缺血”現(xiàn)象，在這篇1975年的文獻(xiàn)中，美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師Lawrence Marshall（圖6）指出半缺血可引起腦電活動(dòng)和神經(jīng)功能障礙。

想起小時(shí)候看的香港電影《三笑》，講的是明代江南四大才子之一的唐伯虎遇到侍女秋香，不惜賣身追求，結(jié)果得到秋香的三笑，令人記憶猶新。其中有句唱詞：“一笑二笑連三笑，唐伯虎的靈魂上九霄。”

如果可以用現(xiàn)在的科研標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)1977年Astrup的文章，錯(cuò)誤百出中可見(jiàn)真金閃耀?！耙诲e(cuò)二錯(cuò)連三錯(cuò)，半暗帶的概念成天條。”

歷史是無(wú)法預(yù)料的。1977年Astrup的文章只用了4只狒狒卻推測(cè)出半暗帶這個(gè)大結(jié)論，一舉改變了卒中研究的歷史。其實(shí)半暗帶的概念并不是完全來(lái)自Astrup的這篇文章，還有Symon前期的工作和其他研究者的貢獻(xiàn)。

圖6 Lawrence Marshall

首先，腦血流下降導(dǎo)致腦電活動(dòng)消失是丹麥神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Gudrun Boysen（圖7A）和美國(guó)神經(jīng)外科專家Thoralf Sundt（圖7B）在1973年報(bào)道的，他們發(fā)現(xiàn)在做頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)時(shí)，壓迫頸動(dòng)脈可造成腦電圖信號(hào)消失。其次，1974年Symon和Branston，1975年德國(guó)的卒中專家Wolf-Dieter Heiss（圖7C）在狒狒和貓身上重復(fù)了腦缺血導(dǎo)致感覺(jué)誘發(fā)電位消失的臨床發(fā)現(xiàn)。而且在1976年，Symon和Branston又發(fā)現(xiàn)恢復(fù)腦血流可以恢復(fù)腦感覺(jué)誘發(fā)電位（Astrup文章再次證明了這個(gè)概念），并延伸為治療卒中的概念。最后，瑞典神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Bengt Hindfelt（圖7D）在1976年明確地指出：“在梗死灶周圍有個(gè)水腫區(qū)，在局部缺氧、氧化和微循環(huán)條件的影響下，可逆性的介于生死之間。”

需要強(qiáng)調(diào)的是，半暗帶的理論源于上述的觀察，但是Symon做出了兩個(gè)貢獻(xiàn)：一是他命名了這個(gè)“環(huán)形”腦缺血區(qū)為半暗帶，命名就是創(chuàng)新。二是他量化了腦血流與腦感覺(jué)誘發(fā)電位信號(hào)的關(guān)系，大膽假設(shè)，“無(wú)中生有”，達(dá)到唐人王維的“江流天地外，山色有無(wú)中”這一境界。

1977年Astrup的文章，雖然按照現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該被批得體無(wú)完膚，但卻一鳴驚人，改變了卒中的歷史。

應(yīng)該反思的是，文章真的需要做的很完美嗎？像八股文一樣破題、承題、起講、入題、起股、中股、后股、束股，嚴(yán)守古訓(xùn)，不能發(fā)揮？

我們真的需要一個(gè)像雞蛋里面挑骨頭的文章評(píng)審體系？文字好就是科學(xué)好？面面俱到就是信心？有機(jī)理才是貢獻(xiàn)？當(dāng)一個(gè)人或一組人超越其他人提出一個(gè)新概念時(shí)，現(xiàn)在的文章評(píng)審是被超越的其他評(píng)審委員來(lái)決定這個(gè)新概念是否成立。落后決定先進(jìn)？保守決定創(chuàng)新？

很多人大概看不懂也不相信1977年Astrup的基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文章，因此文章發(fā)表3年后仍無(wú)人引用。于是，Astrup、瑞典腦血流專家Bo K.Siesj?和Symon為了推動(dòng)半暗帶理論，1981年在Stroke上發(fā)表了一篇編者按，題目是：Threshold in Cerebral Ischemia-The Ischemic Penumbra（圖8）。這是半暗帶的第二篇文章，后人常錯(cuò)誤地引用這個(gè)編者按為半暗帶的第一篇文章。

圖7 Gudrun Boysen，Thoralf Sundt，Wolf-Dieter Heiss和Bengt Hindfelt

6年后，形勢(shì)開(kāi)始好轉(zhuǎn)，1983年，Niels Lassen在Stroke上第一次報(bào)道了6例卒中患者有類似半暗帶的低灌注區(qū)。1986年，美國(guó)放射醫(yī)師William Kinkel在Seminars in Neurology上報(bào)道了第一例MRI顯示的慢性卒中患者蜂窩形的半暗帶影像。1988年，意大利神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Cesara Fieschi（圖9）在Journal of Cardiovascular Pharmacology上報(bào)道了39例卒中患者的腦血流，發(fā)現(xiàn)尼莫地平可改善半暗帶的血液供應(yīng)。

從無(wú)人引用到出現(xiàn)了幾篇來(lái)自專家級(jí)的低影響因子文章（Stroke當(dāng)時(shí)影響因子約為1分），半暗帶的概念漸漸得到認(rèn)可，開(kāi)始嶄露頭角，生根發(fā)芽。

圖8 Bo K.Siesjo和Symon在Stroke上發(fā)表的文章：Threshold in Cerebral Ischemia-The Ischemic Penumbra

圖9 Cesar Fieschi

Astrup可能對(duì)學(xué)術(shù)或者卒中研究并不感興趣，畢業(yè)后做神經(jīng)外科醫(yī)師去了，一生只發(fā)表了10篇文章，而且多為合作者。大路朝天，各走半邊，你欲蛟龍出海，我愿隨遇而安。

半暗帶概念真正進(jìn)入卒中領(lǐng)域是在1990年以后。

如果半暗帶只生存數(shù)小時(shí)，時(shí)間就是大腦，臨床需要修改收治患者的程序，專門(mén)針對(duì)半暗帶來(lái)更改臨床流程。如果患者幾個(gè)小時(shí)還收不進(jìn)醫(yī)院，何談保護(hù)半暗帶？于是美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Patric Lyden（圖10A）1994年在Journal of Stroke and Cerebrovascular Disease上提出為治療半暗帶要超速甄別卒中患者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科卒中專家，Stroke雜志主編Marc Fisher（圖10B）1995年在Baillieres Clinic Neurology上正確地指出每位患者的時(shí)間窗都不同，與側(cè)支循環(huán)、年齡和已有的代謝異常相關(guān)。另外，美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師Roberto Heros（圖10C）1999年在Clinics Neurosurgery上呼吁神經(jīng)外科醫(yī)師需要更多機(jī)會(huì)通過(guò)手術(shù)和介入方法來(lái)治療腦血管病患者。

半暗帶的概念改變了診療的方式，卒中開(kāi)始成為急診疾病。當(dāng)然，世界上最成功針對(duì)半暗帶改變臨床結(jié)構(gòu)和診療流程的，是中國(guó)的王隴德（圖10D）教授和巢寶華教授（圖10E）。他們?cè)?013年發(fā)動(dòng)了卒中預(yù)防和治療的“國(guó)家戰(zhàn)爭(zhēng)”，從行政管理入手，改變了臨床理念，創(chuàng)造了針對(duì)卒中的新醫(yī)療思想。

半暗帶的學(xué)術(shù)研究也是從1990年開(kāi)始的。1994年，德國(guó)神經(jīng)內(nèi)科卒中專家、腦血流代謝雜志主編Konstantin Hossmann（圖11A）在Ann Neurology上總結(jié)了半暗帶的研究進(jìn)展，他指出半缺血區(qū)中有蛋白合成和基因變異，有細(xì)胞死亡，而核心梗死區(qū)隨時(shí)間而擴(kuò)大。1996年，英國(guó)神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Jean-Claude Baron（圖11B）在Ann Neurology上討論了半暗帶對(duì)卒中預(yù)后的影響，他用PET/CT顯示了半暗帶“不死”的患者預(yù)后更好。1998年，英國(guó)放射醫(yī)師Risto Kauppinen（圖11C）與美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Richard Traystman在JCBFM上報(bào)道了使用MRI T2WI來(lái)觀察大鼠半暗帶的研究。1999年，美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Gottfried Schlaug（圖11D）在Neurology上報(bào)道了用DWI和PWI來(lái)發(fā)現(xiàn)和定量患者半暗帶的方法。

圖10 Patric Lyden，Marc Fisher，Roberto Heros，王隴德和巢寶華

至此，半暗帶成為卒中研究的核心，專家級(jí)人物全體出場(chǎng)，半暗帶的機(jī)理、影像診斷和治療得到全面突破。

從1977年到1997年，半暗帶理論用了20年時(shí)間，換了一代研究者，完成臨床轉(zhuǎn)化。美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Justin Zivin推動(dòng)阿替普酶進(jìn)入臨床實(shí)踐，通過(guò)開(kāi)通上游血管來(lái)挽救半暗帶。

2000年后，卒中的定義、病理生理、診斷和治療因?yàn)榘氚祹Ю碚摱贾匦赂膶?xiě)了。同時(shí)人們開(kāi)始面對(duì)半暗帶的生死問(wèn)題，半暗帶能生存多久？半暗帶腦組織為什么死亡？為什么半缺血區(qū)腦組織不死亡？

雖然Symon（圖12，左一）和大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為半暗帶腦組織在數(shù)小時(shí)內(nèi)完全死亡，1995年英國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Martin Brown（圖12，左二）在Stroke上報(bào)道認(rèn)為有患者在發(fā)病10 d后腦梗死區(qū)中仍然有神經(jīng)元生存。2001年，英國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Baron（圖12，左四）在Cerebrovascular Disease上報(bào)道在“半缺血區(qū)”有神經(jīng)元死亡。

2010年，美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Edwin Nemoto（圖12，左三）在Translational Stroke Research上報(bào)道大鼠卒中后21 d仍然存在半暗帶。2013年Baron在Neurobiology of Disease上也報(bào)道了大鼠半暗帶區(qū)腦細(xì)胞在卒中后28 d才完全死亡。2018年我的實(shí)驗(yàn)室也在Translational Stroke Research上報(bào)道大鼠卒中3～7 d后開(kāi)通上游血管仍然可以減少腦組織死亡。

可以說(shuō)，半暗帶生死的核心不是時(shí)間，而是血流的條件。生與死是相對(duì)的也是相關(guān)的。

1977年Astrup的文章顯示死亡區(qū)釋放鉀離子，同時(shí)腦組織酸化（氫離子增加）。鉀離子可能造成半暗帶區(qū)細(xì)胞去極化，增加電活動(dòng)，增加代謝，同時(shí)因?yàn)槟X血流不足，能量產(chǎn)生不足，加重組織酸化，進(jìn)一步加重代謝紊亂，導(dǎo)致半暗帶腦組織死亡。

此外，加拿大神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Antoine Hakim（圖12，右三）1998年在Neurology上提出半暗帶細(xì)胞可能死于“凋亡（apoptosis）”。因此，各種細(xì)胞死亡的通道和機(jī)理隨后都被引入卒中研究，然后擴(kuò)大到炎癥、氧化反應(yīng)、基因及其他腦細(xì)胞等。

但是驗(yàn)證這些機(jī)理的臨床試驗(yàn)都失敗了。

圖11 Konstantin Hossmann，Jean-Claude Baron，Risto Kauppinen和Gottfried Schlaug

圖12 半暗帶機(jī)理研究的歷史進(jìn)程

2005年，德國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Rudolf Graf（圖12，右二）在Journal of Neuroscience上發(fā)文提到卒中后腦腫脹和高顱壓可以造成半暗帶腦組織死亡。隨后，在2008年有人報(bào)道去骨瓣減壓術(shù)可保護(hù)半暗帶。2005年，法國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師，Cerebrovascular Disease的創(chuàng)刊主編Julien Bogousslavky（圖12，右一）在Cerebrovascular Disease上強(qiáng)調(diào)了側(cè)支循環(huán)和殘余血流對(duì)半暗帶的重要性。

半暗帶研究又回到原點(diǎn)——腦血流。2000年后，半暗帶的概念又回到了1977年Astrup文章的核心思想：腦血流的概念。后來(lái)有多篇文章支持維護(hù)腦側(cè)支循環(huán)和殘余血流對(duì)半暗帶的保護(hù)作用。有人使用升高血壓促進(jìn)側(cè)支循環(huán)來(lái)保護(hù)半暗帶，有人使用人造血紅蛋白增加血氧含量，有人應(yīng)用高壓氧或高濃度高流量氧來(lái)增加血氧濃度。這些研究的目標(biāo)都是保護(hù)血流重新開(kāi)通前的半暗帶，但結(jié)果不統(tǒng)一，并無(wú)定論。

阿替普酶的出現(xiàn)和取栓的成功隨后轉(zhuǎn)移了人們的注意力，卒中綠色通道的發(fā)展也更強(qiáng)調(diào)血流再通，人們更關(guān)注開(kāi)通血管，而不是盡力維持和增加側(cè)支循環(huán)和殘存血流、增加血氧含量，保護(hù)溶栓和取栓之前的半暗帶。

早期開(kāi)通堵塞的血管固然重要，積極保護(hù)血管開(kāi)通前的半暗帶是否也重要？

半暗帶出現(xiàn)，像是天象異常，導(dǎo)致人心慌亂，顧此失彼，有如宋人姚勉的《日食罪言》所述：“兒童忽走報(bào)，日壁無(wú)全規(guī)。倉(cāng)忙出仰視，如月初蛾眉?！?/p>

天象可亂，學(xué)者們的思想不能亂。

因?yàn)?977年Astrup的半暗帶概念來(lái)自腦血流，但是在過(guò)去測(cè)量腦血流并不容易，于是出現(xiàn)了各種定義半暗帶的版本，仁者見(jiàn)仁，智者見(jiàn)智。

1993年，美國(guó)卒中專家Pak Chan（圖13，左二）在Brain Research上提出只要能被藥物保護(hù)的就是半暗帶，像是“藥理半暗帶”的概念。2000年，美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科卒中專家Frank Sharp（圖13，左三）在JCBFM上提出“分子半暗帶（moleculer penumbra）”的學(xué)說(shuō)。2006年，美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Ramon Gonzalez（圖13，左四）在AJNR上提出“生理半暗帶（physiology penumbra）”，但是并沒(méi)有詳細(xì)地解釋。同年西班牙神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Jose Castillo（圖13，中）在Cerebrovascular Disease上提出“多種半暗帶（multiple penumbra）”，后來(lái)又?jǐn)U展到了代謝、生化、診斷和治療半暗帶等多種概念。

2008年，美國(guó)卒中專家Eng Lo（圖13，右四）在Nature Medicine上提出“新半暗帶（new penumbra）”，強(qiáng)調(diào)半暗帶由死入生的轉(zhuǎn)變，如鳳凰浴火重生，像是“陰陽(yáng)半暗帶”。

2009年，美國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Paul Vespa（圖13，右三）在Stroke上提出“代謝半暗帶（metabolic penumbra）”，強(qiáng)調(diào)代謝因素比缺血更重要。

2013年，加拿大神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Michael Hill（圖13，右一）在Can J Neurol Sci上提出用CTA和TCD建立“組織半暗帶/組織窗（tissue window）”。同年，法國(guó)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師Denis Vivien（圖13，右二）在Stroke上提出“炎癥半暗帶（inflammation penumbra）”的理念。

圖13 半暗帶定義的演變

這些理論的核心是缺血不能完全代表半暗帶，其他因素也重要，甚至更重要。另外“時(shí)間窗（time-window）”和“時(shí)間就是大腦（time is brain）”的概念也受到了挑戰(zhàn)。

如唐人盧仝的《月蝕詩(shī)》所言“望日蝕月月光滅，朔月掩日日光缺”。各種理論、思想不同，此起彼伏，風(fēng)起云涌。

2018年，美國(guó)放射醫(yī)師William Yuh在Neuroimaging Clinics of North America上發(fā)文再次探討了Astrup的半暗帶理念。Yuh的觀點(diǎn)是患者預(yù)后主要取決于局部腦血流而不是時(shí)間窗。他發(fā)現(xiàn)局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）在35%以下的患者血管再通后更易造成腦出血，rCBF介于35%～55%的血管再通患者出現(xiàn)腦梗死，而rCBF在55%以上的患者再通后則好轉(zhuǎn)（圖14）。同年美國(guó)放射醫(yī)師Achala Vagal在Stroke上發(fā)文提出“側(cè)支循環(huán)鐘（collateral clock）”的概念，再次強(qiáng)調(diào)腦血流的重要性。

時(shí)間窗就是血流窗，有血流才有窗，腦血流仍然是半暗帶的最佳定義?！皶r(shí)間窗”強(qiáng)調(diào)時(shí)間，而“側(cè)支循環(huán)鐘”則強(qiáng)調(diào)要爭(zhēng)分奪秒地維護(hù)側(cè)支循環(huán)。更直接和精確，可一針見(jiàn)血，直搗黃龍。

至此，理論上治療卒中的戰(zhàn)略應(yīng)該分為血管開(kāi)通前、開(kāi)通和開(kāi)通后的腦保護(hù)：

一是開(kāi)通上游腦血管前，要維持甚至增加殘存腦血流和側(cè)支循環(huán)，保住“半開(kāi)的窗戶”，增加血氧，留住腦組織的生命，數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)月甚至數(shù)年。

二是要盡快開(kāi)通疏導(dǎo)上游腦血管，趕時(shí)間“打開(kāi)窗戶”，重新恢復(fù)血流，恢復(fù)腦細(xì)胞的功能（圖15）。同時(shí)預(yù)防腦出血腫脹，預(yù)防腦梗死擴(kuò)大。

三是開(kāi)通后繼續(xù)維持腦循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)血管再生。

雖然理論上如果能維持局部腦血流，開(kāi)通上游腦血管的時(shí)間（時(shí)間窗）長(zhǎng)短不限。但是“夜長(zhǎng)夢(mèng)多”，其他影響血流的原因很多，隨時(shí)會(huì)有意外發(fā)生而中斷血流，所以早開(kāi)通血管是上策。

血流重建，則甘露再降，大地滋潤(rùn)，萬(wàn)物回春。

如果可以“紙上談病”，保護(hù)半暗帶的手段應(yīng)該從救護(hù)車上開(kāi)始，患者維持偏高的血壓，靜脈輸入血紅蛋白，同時(shí)吸高濃度高流量的氧，全力保護(hù)殘存血流和側(cè)支循環(huán)，增加腦組織的氧含量，等待上游血管盡快再通。

這純屬“紙上談病”，當(dāng)然“紙上得來(lái)終覺(jué)淺，絕知此事要躬行（宋人陸游《冬夜讀書(shū)示子聿》）”。

半暗帶從時(shí)間窗到生理窗到組織窗，是一個(gè)循環(huán)，從集體化到個(gè)體化診療，然后又回到新的集體化標(biāo)準(zhǔn)。沒(méi)有時(shí)間窗-集體化，我們就不可能把半暗帶的理論推入臨床，就不會(huì)有綠色通道，就不會(huì)有今天的卒中治療。但是很多患者的半暗帶并未在幾小時(shí)內(nèi)死去，不應(yīng)該放棄這些患者——個(gè)體化。

歷史是螺旋上升前進(jìn)的，每一個(gè)概念都有時(shí)代的烙印。

在半暗帶的臨床研究上，影像和治療持續(xù)進(jìn)展，證明了半暗帶的存在。但是焦點(diǎn)集中在血管開(kāi)通和開(kāi)通之后。開(kāi)通前半暗帶的保護(hù)，是否也值得考慮？晚通后為什么有些患者能夠恢復(fù)腦血流甚至恢復(fù)神經(jīng)功能？

圖14 William Yuh論文內(nèi)容

在半暗帶的基礎(chǔ)研究上，我們?nèi)匀恍枰鉀Q為什么半暗帶腦組織會(huì)快速或慢速死亡，半缺血區(qū)腦組織為什么不死亡？是否應(yīng)該像2012年Hossmann在JCBFM上呼吁的放棄使用短暫性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停颗R床上已經(jīng)證明6～24 h內(nèi)血管再通，腦梗死可逆，患者癥狀好轉(zhuǎn)，再去研究大鼠腦血管閉塞后2 h早通，是否還有臨床意義？

圖15 生理半暗帶

圖16 劉旭光與Symon和Branston在Stroke報(bào)道的新卒中模型——狒狒的大腦前動(dòng)脈缺血模型

最后想提一下，Astrup回丹麥做神經(jīng)外科醫(yī)師之后，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科的劉旭光醫(yī)師去了Symon實(shí)驗(yàn)室，與Symon和Branston一起工作，并在1992年與Symon和Branston一起在Stroke上報(bào)道了一個(gè)新的卒中模型，狒狒的大腦前動(dòng)脈缺血模型（圖16）。該研究使用了9只狒狒，用Scoville動(dòng)脈夾夾閉大腦前動(dòng)脈，同時(shí)測(cè)量腦血流。術(shù)后狒狒出現(xiàn)雙側(cè)大腦前動(dòng)脈支配區(qū)和胼胝體缺血。劉旭光醫(yī)師描述了“大腦前與大腦中動(dòng)脈交界區(qū)是半暗帶”。

2000年劉旭光來(lái)美國(guó)開(kāi)會(huì)，并來(lái)我家做客，我們?cè)诿芪魑鞅戎菔赘芸诉d（Jackson）一起參加酒會(huì)。劉旭光是一個(gè)樂(lè)觀可親又才華橫溢的人，可惜因白血病英年早逝。在此借宋代秦觀的《江城子》悼念劉旭光：

“西城楊柳弄春柔，動(dòng)離憂，淚難收。猶記多情，曾為系歸舟”。

北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的卒中研究新星王伊龍教授（圖17）形象地評(píng)論道“臨床上，開(kāi)通血管有效與否，醫(yī)師面對(duì)3種情形：一是雪上加霜，此類型患者往往血管閉塞快、乏代償、梗死大，基本上開(kāi)通血管等于出血或再灌注損傷。二是雪中送炭，此類患者閉塞快、有代償、梗死小，半暗帶大，開(kāi)通必須及時(shí)，生死一線間。三是錦上添花，此類患者往往狹窄后閉塞、有代償、梗死小、半暗帶大，開(kāi)通時(shí)間窗長(zhǎng)?！?/p>

開(kāi)通血管對(duì)醫(yī)師和患者都是考驗(yàn)。

“不是雪中須送炭，聊裝風(fēng)景要詩(shī)來(lái)（宋范成大《大雪送炭與芥隱》）”。

圖17 王伊龍教授

王教授指出組織半暗帶的生死除了與開(kāi)通時(shí)機(jī)有關(guān)，在臨床上還與下列因素有關(guān)，應(yīng)該有一站式快捷的評(píng)估。

王教授列舉了6個(gè)重點(diǎn)需要關(guān)注的因素，包括血管閉塞的部位和速度；上游血管管壁的易損狀態(tài)；側(cè)支代償；組織的缺血血氧耐受；靜脈回流；全身情況（有無(wú)高熱、高血糖、高血壓、呼吸道阻塞、腦小血管病等）。

蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院卒中中心主任方琪教授（圖18）認(rèn)為準(zhǔn)確評(píng)估和篩選可獲益的患者是前提，挽救“足夠體積”的腦組織是目標(biāo)，“足夠體積”的腦組織就是我們現(xiàn)在定義的“缺血半暗帶”。

方教授認(rèn)為，“時(shí)間窗”具有其特定的歷史背景，源于當(dāng)時(shí)較為低端的影像學(xué)評(píng)估手段，盲目地爭(zhēng)分奪秒，優(yōu)點(diǎn)是快速開(kāi)通血管使部分患者獲益，缺點(diǎn)是“一刀切”，如果沒(méi)有可以挽救的缺血半暗帶，血管開(kāi)通不僅無(wú)益還增加腦出血和腦水腫的風(fēng)險(xiǎn)。

影像學(xué)的進(jìn)展對(duì)半暗帶的評(píng)價(jià)更精確了，時(shí)間窗不明確或者超過(guò)時(shí)間窗，如果有可挽救的“缺血半暗帶-組織窗”，血管開(kāi)通仍然可使患者獲益，包括醒后卒中的患者。

圖18 方琪教授

方教授說(shuō)，挽救“足夠體積”的半暗帶怎么去定義？“足夠體積”有沒(méi)有一個(gè)量化的指標(biāo)？它的閾值是多少？目前尚沒(méi)有一把足夠好用的影像學(xué)“尺子”能夠精準(zhǔn)地勾畫(huà)出缺血半暗帶的范圍，能確定缺血半暗帶與梗死核心的開(kāi)通獲益比例，另外缺血半暗帶腦組織梗死速度與梗死血管的分布、側(cè)支的存在、上游血管的狹窄程度、血管壁的易損情況有關(guān)，都是我們面臨的挑戰(zhàn)。

追尋夢(mèng)想，我們永遠(yuǎn)在路上。

從時(shí)間窗（圖19）開(kāi)始，我們欣賞了各種“窗”，如十里畫(huà)廊，我們?cè)谇斑M(jìn)的路上。

圖19 挽救半暗帶的時(shí)間窗

送給研究半暗帶的學(xué)者們一首毛澤東1935年寫(xiě)的《念奴嬌·昆侖》：

“橫空出世，莽昆侖，閱盡人間春色。飛起玉龍三百萬(wàn)，攪得周天寒徹。夏日消溶，江河橫溢，人或?yàn)轸~(yú)鱉。千秋功罪，誰(shuí)人曾與評(píng)說(shuō)？

而今我謂昆侖：不要這高，不要這多雪。安得倚天抽寶劍，把汝裁為三截？一截遺歐，一截贈(zèng)美，一截還東國(guó)。太平世界，環(huán)球同此涼熱?！?/p>