高彥東，席俊峰，高靜，羅瑞，邊步榮，任偉榮#

（1.榆林市第一醫(yī)院/延安大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，陜西 榆林 719000；2.榆林市第一醫(yī)院/延安大學(xué)第二附屬醫(yī)院心胸外科，陜西 榆林 719000）

手術(shù)治療是食管癌患者的主要治療方式，而手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉和疼痛等均能抑制患者的免疫功能，進(jìn)而加速患者術(shù)后腫瘤細(xì)胞的生長[1-2]。強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物舒芬太尼是目前臨床一線鎮(zhèn)痛藥，與芬太尼相比具有脂溶性高、安全范圍寬、鎮(zhèn)痛作用時(shí)間長、起效快、血流動力學(xué)影響小等特點(diǎn)[3]。右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有高度選擇性和特異性，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗焦慮作用均較強(qiáng)[4-5]。右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果已有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，但其對患者免疫功能影響的報(bào)道較少。為此，在本研究中筆者觀察了右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）用于食管癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果及對機(jī)體免疫功能的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合食管癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，具有手術(shù)指征[8]；（2）按美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級；（3）對本研究所用藥物具有良好的耐受性，無相應(yīng)過敏史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心臟病及嚴(yán)重肝、腎功能不全者；（2）合并其他部位腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移者；（3）合并精神類疾病不能配合治療者。

1.2 研究對象

選擇2015年1月－2017年1月我院收治的120例食管癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組60例。其中，對照組男性36例，女性24例；年齡51～78歲，平均年齡（64.5±6.9）歲；體質(zhì)量指數(shù)（23.4±3.1）kg/m2；手術(shù)時(shí)間（223.9±37.3）min；合并疾?。汗谛牟?1例，糖尿病7例，高血脂5例。觀察組男性32例，女性28例；年齡54～79歲，平均年齡（65.3±7.2）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.8±2.6）kg/m2；手術(shù)時(shí)間（216.5±48.3）min；合并疾?。汗谛牟?3例，糖尿病9例，高血脂7例。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.3 給藥方法

所有患者均術(shù)前禁飲、禁食8 h，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、心率、血氧飽和度，開放外周上肢靜脈，面罩吸氧。取一側(cè)橈動脈行改良Allen試驗(yàn)，橈動脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓，并抽取動脈血標(biāo)本行血?dú)夥治觯糁弥行撵o脈（頸內(nèi)靜脈）導(dǎo)管。患者深呼吸吸氧去氮1 min后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，靜脈注射咪達(dá)唑侖注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20067040，規(guī)格：2 mL∶2 mg）0.05 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054256，規(guī)格：按C22H30N2O2S計(jì)5 mL∶250 μg）0.6 μg/kg+注射用維庫溴銨（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20066941，規(guī)格：4 mg）0.1 mg/kg+依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020511，規(guī)格：10 mL∶20 mg）0.2 mg/kg。手控通氣2 min后行機(jī)械通氣，吸入氧濃度60%，氧流量1.5 L/min，潮氣量2～10 mL/kg，呼吸頻率10～15次/min，維持指脈血氧飽和度在98%以上，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。術(shù)中維持麻醉，持續(xù)泵注丙泊酚乳狀注射液（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040079，規(guī)格：10 mL∶100 mg）3～6 mg/（kg·h）+注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：按C20H28N2O5計(jì)1 mg）7～12 μg/（kg·h）+注射用維庫溴銨0.1～0.2 mg/（kg·h）。術(shù)中保持平均動脈壓70～80 mmHg，腦電雙頻指數(shù)40～60。術(shù)后所有患者行PCIA，對照組患者PCIA藥液為枸櫞酸舒芬太尼注射液2 μg/（kg·d）+鹽酸托烷司瓊注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061193，規(guī)格：5 mL∶5 mg）15 mg+0.9%氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H51021157，規(guī)格：250 mL∶2.25 g）至100 mL；觀察組患者PCIA藥液為鹽酸右美托咪定注射液（四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20110097，規(guī)格：2 mL ∶0.2 mg）0.75 μg/（kg·d）+枸櫞酸舒芬太尼注射液2 μg/（kg·d）+鹽酸托烷司瓊注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液至100 mL。兩組患者PCIA背景劑量為2 mL/h，單次劑量為0.5 mL，鎖定時(shí)間為15 min。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 鎮(zhèn)痛效果 觀察兩組患者術(shù)后6、12、24、48 h的疼痛視覺模擬評分（VAS）。VAS評分范圍為0～10分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[9]。

1.4.2 干擾素γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素10（IL-10）水平 觀察兩組患者術(shù)前及術(shù)后6、12、24、48 h 血漿中 IFN-γ、IL-10水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）以ELX-800型酶標(biāo)儀（美國BioTek公司）檢測IFN-γ、IL-10水平[試劑盒由艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司提供]。

1.4.3 T細(xì)胞亞群水平 觀察兩組患者術(shù)前及術(shù)后6、12、24、48 h血漿中CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+水平。采用CytoFLEX型流式細(xì)胞儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司]檢測CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+水平（試劑盒由晶美生物工程有限公司提供）。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后VAS評分比較

觀察組患者術(shù)后6、12、24、48 h的VAS評分均顯著低于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且隨時(shí)間延長逐漸降低，詳見表1。

表1 兩組患者術(shù)后VAS評分比較（x±s，分）Tab 1 Comparison of VAS scores between 2 groups after surgery（x±s，scores）

2.2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后血漿中IFN-γ、IL-10水平比較

兩組患者術(shù)前血漿中IFN-γ、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后6 h及對照組患者術(shù)后12、24、48 h血漿中IFN-γ水平均顯著高于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后6、12、24、48 h均顯著低于對照組同期；兩組患者術(shù)后12、24、48 h血漿中IL-10水平均顯著高于同組術(shù)前，且觀察組術(shù)后6、12、24、48 h均顯著高于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后血漿中T細(xì)胞亞群水平比較

兩組患者術(shù)前血漿中CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對照組患者術(shù)后12、24、48 h血漿中CD3+T細(xì)胞水平均顯著低于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；兩組患者術(shù)后12、24 h血漿中CD4+T細(xì)胞水平均顯著低于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；對照組患者術(shù)后24 h及觀察組患者術(shù)后12、24 h血漿中CD8+T細(xì)胞水平均顯著低于同組術(shù)前，且觀察組術(shù)后12、24 h均顯著低于對照組同期；對照組患者術(shù)后12、24 h血漿中CD4+/CD8+水平均顯著低于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后12、24 h均顯著高于同組術(shù)前，且其術(shù)后6、12、24 h均顯著高于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后血漿中IFN-γ、IL-10水平比較（x±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of plasma levels of IFN-γ and IL-10 between 2 groups before and after surgery（x±s，pg/mL）

2.4 不良反應(yīng)

對照組患者有7例發(fā)生惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.7%；觀察組患者有5例發(fā)生惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)，兩組患者術(shù)后均未見呼吸抑制情況發(fā)生。

3 討論

強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物芬太尼、舒芬太尼等具有確切的鎮(zhèn)痛效果，目前是術(shù)后鎮(zhèn)痛的一線藥物。右美托咪定為新型α2腎上腺素受體激動藥，能有效抑制患者術(shù)中和術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)及免疫抑制反應(yīng)[10-11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后6、12、24、48 h的VAS評分均顯著低于對照組同期，且隨時(shí)間延長逐漸降低。這提示右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果顯著。

細(xì)胞免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞亞群為主要的參與細(xì)胞，是反映細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，各亞群間平衡是機(jī)體維持正常免疫功能的重要基礎(chǔ)。CD3+T細(xì)胞水平表示機(jī)體細(xì)胞免疫的總體水平；CD4+T細(xì)胞為輔助T細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答中具有輔助其他免疫細(xì)胞的作用；CD8+T細(xì)胞為免疫抑制細(xì)胞，具有抑制其他免疫細(xì)胞免疫應(yīng)答的作用；CD4+/CD8+水平降低表示患者免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)。食管癌患者術(shù)后測定T細(xì)胞亞群水平可作為評估其免疫功能的指標(biāo)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，對照組患者術(shù)后12、24、48 h血漿中CD3+T細(xì)胞水平均顯著低于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；兩組患者術(shù)后12、24 h血漿中CD4+T細(xì)胞水平均顯著低于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后6、12、24 h均顯著高于對照組同期；對照組患者術(shù)后24 h及觀察組患者術(shù)后12、24 h血漿中CD8+T細(xì)胞水平均顯著低于同組術(shù)前，且觀察組術(shù)后12、24 h均顯著低于對照組同期；對照組患者術(shù)后12、24 h血漿中CD4+/CD8+水平均顯著低于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后12、24 h均顯著高于同組術(shù)前，且其術(shù)后6、12、24 h均顯著高于對照組同期。這提示右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼PCIA用于食管癌術(shù)后，可改善患者的免疫功能。有研究表明，機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞表面有α2受體，右美托咪定作為高度選擇性α2受體激動藥，可激活巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而提高機(jī)體免疫功能[14-15]。這可能是右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼能改善患者免疫功能的作用機(jī)制。

IL-10能有效下調(diào)炎癥反應(yīng)和拮抗炎癥因子；IFN-γ主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，是一種重要的促炎因子，能誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和星狀細(xì)胞等的表達(dá)，可參與抗原提呈和特異性免疫的識別過程[15-16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后6 h及對照組患者術(shù)后12、24、48 h血漿中IFN-γ水平均顯著高于同組術(shù)前，而觀察組術(shù)后6、12、24、48 h均顯著低于對照組同期；兩組患者術(shù)后12、24、48 h血漿中IL-10水平均顯著高于同組術(shù)前，且觀察組術(shù)后6、12、24、48 h均顯著高于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術(shù)后具有減輕炎癥反應(yīng)的作用。相關(guān)研究表明，右美托咪定抗交感神經(jīng)興奮作用顯著，其主要通過激活神經(jīng)節(jié)突觸前膜上的α2腎上腺素受體，經(jīng)負(fù)反饋機(jī)制來抑制節(jié)前神經(jīng)細(xì)胞對腎上腺素的釋放，最終避免節(jié)后交感神經(jīng)的興奮；此外，右美托咪定還可通過激活神經(jīng)節(jié)突觸后膜上的β2腎上腺素受體，導(dǎo)致節(jié)后交感神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化，來抑制節(jié)后交感神經(jīng)對去甲腎上腺素的釋放，最終降低交感神經(jīng)活性[17-18]。

安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且兩組患者術(shù)后均未見呼吸抑制情況發(fā)生。這提示右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術(shù)后未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼PCIA用于食管癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果顯著，可有效改善患者的免疫功能，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于本研究納入的樣本量較小、研究中心單一，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。