吳云林， 俞驍珺

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內科，上海 201801）

隨著經濟發(fā)展的突飛猛進，我國居民的生活條件日益富裕，而結腸直腸腫瘤的發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢。根據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結腸直腸癌已成為我國主要的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率為28．2/10萬，病死率為13．61/10萬，分別排名惡性腫瘤的第3位和第5位[1]。結腸直腸腫瘤 （包括結腸直腸腺瘤及結腸直腸癌）的發(fā)生受多方面影響，包括基因遺傳、腸道微環(huán)境、飲食結構、體育活動、煙酒嗜好等[2-3]。對于散發(fā)性結腸直腸腫瘤患者，其生活習慣、飲食等因素影響更甚。本文將就常見膳食對結腸直腸腫瘤的影響進行論述。

紅肉及加工肉類

對近年研究進行薈萃分析的結果顯示，紅肉及加工肉類的攝入量與結腸直腸腫瘤的發(fā)病率密切相關，且其作用存在劑量-效應關系[4-5]。Chan等[4]的薈萃分析則顯示，每增加50 g/d的紅肉攝入，結腸直腸癌患病風險提升21%；每增加100 g/d的紅肉攝入，則結腸直腸癌的患病風險增加29%。Xu等[5]的薈萃分析也得到類似的結論，并認為紅肉與結腸直腸癌間的相關性與地理位置、課題設計及其他混雜因素均無關，其可能的相關機制如下。

一、N-亞硝基化合物

紅肉對于結腸直腸腫瘤的影響是多方面的。首先，紅肉及加工肉類（包括鹽腌、風干、發(fā)酵、煙熏或其他處理的肉制品）中均存在N-亞硝基化合物，這種化合物可直接對DNA造成損傷，誘發(fā)基因突變、染色體異常和DNA修復障礙等，誘使腫瘤發(fā)生；且紅肉內富含的血紅素被認為是N-亞硝基化合物的促進劑，可增加亞硝基的損害作用[6-7]。

二、膽汁酸與次級膽汁酸

首先，紅肉等高脂飲食增加了腸道內膽固醇與膽汁酸的含量，在腸道菌群的代謝作用下產生大量次級膽汁酸，其中包括脫氧膽酸和石膽酸。長期暴露在次級膽汁酸的環(huán)境下，腸道炎癥反應增加，引起腸道黏膜非特異性損傷和上皮細胞增生[8]。其次，機體在攝取膽汁酸和解毒膽汁酸時需調整核受體情況，后者包括膽汁酸受體、維生素D受體、固醇類受體孕烷X受體/SXR等，這些核受體的復雜變動可能造成細胞周期活動異常。另外，次級膽汁酸在脂質過氧化反應中產生的活性氧可能造成DNA損傷，如DNA鏈斷裂和DNA堿基修飾等，同時次級膽汁酸會異常激活 Wnt-β-catenin及 NF-κB信號通路等，導致上皮細胞產生細胞異常增生、分化、腫瘤血管生成等一系列腫瘤性改變[9-10]。

因此，2007年世界癌癥研究基金會-美國癌癥研究會建議，每周紅肉的食用量不應超過500 g；2016年最新版中國居民膳食指南中則提出，每天肉類的攝入量應為40～75 g，每周3～5次，但需要少吃脂肪含量高的肉，如五花肉和肥牛肉、肥羊肉等。

膳食纖維

與紅肉相反，膳食纖維的攝入對預防結腸直腸腫瘤具有積極作用。Aune等[11]對25項前瞻性隊列和病例對照研究進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)每天攝入10 g膳食纖維可降低10%的結腸直腸癌患者風險，其中以蔬菜為主的膳食纖維可以降低38%的結腸直腸癌患者風險，部分相關的機制如下。

一、減少腸腔與致癌物的接觸

膳食纖維是植物的可食用部分，包括木聚糖、菊粉、果膠、麩皮、纖維素、β-葡聚糖和抗性淀粉等，具有吸收抗性，可增加糞便體積及排便次數(shù)，從而減少腸腔與致癌物質的接觸時間及接觸量[12]。

二、膳食纖維腸道代謝物

膳食纖維在腸道發(fā)酵過程中可產生各種短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鹽。丁酸鹽不僅能改善肥胖及胰島素抵抗，對于預防結腸直腸腫瘤也具有重要意義。首先，丁酸鹽是正常結腸細胞的主要能量來源，而腫瘤細胞則依賴葡萄糖供能，通過增加膳食纖維減少食糖，可減少腫瘤的能量來源。其次，丁酸鹽作為組蛋白去乙?；敢种苿杉訌娂毎麅冉M蛋白的乙?；潭?，提高P21基因表達，從而抑制周期素依賴激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）活性，起到抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡的作用[13-14]。另外，丁酸鹽通過增強轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β） 信 號 通路及 超活化Wnt-β-catenin信號通路，可誘導腫瘤細胞凋亡[15-17]。

世界癌癥研究基金會-美國癌癥研究會建議，應每天攝入400 g非淀粉類蔬菜和水果，且每餐均有非精加工谷物和（或）豆類；2016年中國居民膳食指南則建議，每天攝入谷薯類食物250～400 g（其中全谷物和雜豆類 50～150 g，薯類 50～100 g），每天攝入300～500 g新鮮蔬菜及200～350 g水果。

酒 精

酒精被WHO列為一級致癌物，長期飲酒會增加惡性腫瘤的發(fā)生風險，其中包括結腸直腸腫瘤。根據(jù)Fedirko等[18]的薈萃分析顯示，與非飲酒或偶爾飲酒者相比，中等飲酒（2～3 drinks/d，1 drink 相當于10～15 g酒精）和重度飲酒（>4 drinks/d）患者結腸直腸癌風險分別升高21%和52%，主要機制如下。

一、乙醛脫氫酶 （aldehyde dehydrogenase，ALDH）基因缺陷

酒精在人體內的分解代謝主要靠2種酶，一種是乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase，ADH)，另一種是ALDH。ADH能把酒精分子中的2個氫原子脫掉，使乙醇分解變成乙醛；ALDH則能把乙醛中的2個氫原子脫掉，使乙醛被分解為二氧化碳和水。在亞洲人群中，普遍存在ALDH2的基因缺陷，相較于ALDH2野生型，這類人更容易出現(xiàn)乙醛及乙醛衍生物的集聚，產生DNA毒性[19]。

二、腸道黏膜炎癥

酒精及代謝產物可增加腸道黏膜炎癥，引起腸道組織損傷及腸道通透性增加[20]。在動物實驗中，長期酒精喂養(yǎng)致使腸道黏膜內促炎因子（白細胞介素1α、白細胞介素6和腫瘤壞死因子α）和趨化因子（CCL5/RANTES、CXCL9/MIG、CXCL10/IP-10）升高，髓過氧化物酶、Gr1陽性細胞和CD68+細胞聚集，腸道黏膜炎癥反應明顯[21]。

三、其他

酒精代謝過程中活性氧化產物增多，長期飲酒可導致同型半胱氨酸和S-腺苷-同型半胱氨酸升高而S-腺苷甲硫氨酸及抗氧化劑谷胱甘肽降低，抗氧化防御機制受到影響，并引起DNA低甲基化及異常甲基化，影響表觀遺傳調節(jié)機制，誘發(fā)腫瘤[22]。

2016年中國居民膳食指南對于所有人群均建議限制飲酒，如需要飲酒，則成年男性1 d的酒精量不超過25 g（相當于啤酒750 mL或葡萄酒250 mL或38°白酒75 g或高度白酒50 g），成年女性1 d酒精量不超過15 g（相當于啤酒450 mL或葡萄酒 150 mL或38°白酒50 g）。

維生素及微量元素

一、葉酸

葉酸是一種重要的水溶性B族維生素，吸收后在機體內代謝成5-甲基四氫葉酸，后者是重要的甲基供體，為DNA核苷酸合成提供原料，并參與多種氨基酸的合成。當葉酸缺乏時會引起正常上皮細胞DNA鏈斷裂，DNA異常甲基化，DNA修復受損和突變增加等情況，誘發(fā)結腸直腸腫瘤的發(fā)生[23]。但另一方面，結腸直腸腫瘤細胞具有高增殖性，且高表達葉酸受體，對于已產生腫瘤細胞的個體，補充葉酸反而加劇了腫瘤細胞的生長[24]。由于這種雙重調節(jié)作用，補充葉酸在預防結腸直腸腫瘤的方面具有一定爭議性。根據(jù)Carroll等[25]的薈萃分析結果，相較于阿司匹林及安慰劑，補充葉酸并不能對結腸直腸腫瘤起到化學預防作用。Moazzen等[26]提出，盡管葉酸的總攝入量與結腸直腸癌的發(fā)生間具有相關性，但葉酸的額外攝入并不能降低結腸直腸癌的風險。故筆者認為，對于葉酸水平正常的人群，不推薦額外補充葉酸制劑來預防結腸直腸腫瘤。

二、維生素D

維生素D在機體內的活性形式主要為1,25-二羥維生素D3（骨化三醇）。除了影響機體內鈣質的吸收，骨化三醇在抗腫瘤方面具有一定作用，包括結腸直腸癌。Yin等[27]薈萃分析中，當血清維生素D增加至20 ng/mL以上時結腸直腸癌風險下降43%。在大多數(shù)結腸直腸癌患者中存在Wnt-β-catenin信號途徑的異常激活，而維生素D受體即是該途徑中的重要調節(jié)劑。骨化三醇通過結合維生素D受體，減弱Wnt-β-catenin信號途徑的激活，從而起到抑制腫瘤發(fā)生的作用[28-29]。此外，骨化三醇對于免疫系統(tǒng)具有調整作用。Hopkins等[30]通過一項隨機雙盲對照研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可使結腸直腸腫瘤患者血液中的促炎因子降低而抗炎因子升高。Protiva等[31]對20例正常人群在補充維生素D前后進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)與炎癥、免疫應答、細胞外基質及細胞粘附有關的基因受到了上調。

2013年最新版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議，正常人群應每天攝入10 μg（相當于400 IU）維生素D。需要注意的是，維生素D作為脂溶性維生素，餐后服用有助于吸收，長期超量服用時可引起維生素D中毒，表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐等。

三、鈣

鈣離子主要通過參與信號通路的形式影響細胞生長、分化，包括鈣敏受體介導的信號通路、鈣/鈣調蛋白激酶信號等，并通過cAMP反應元件結合蛋白參與基因轉錄，起到調控腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡的作用[32]。但對于補鈣是否可以預防結腸直腸腫瘤尚具有爭議。Bonithon-Kopp等[33]通過對結腸直腸腺瘤患者添加鈣劑補充，分析3年隨訪數(shù)據(jù)后提出，鈣劑對于預防腺瘤復發(fā)效果不顯著，而Baron等[34]的報道則顯示，對于有結腸直腸腺瘤病史的患者中，鈣劑補充組較安慰劑組的腺瘤復發(fā)風險下降15%。

結合2016年中國居民膳食指南，建議正常人群通過每天進食奶制品 （相當于每天攝入液態(tài)奶300 g）、豆制品（相當于每天攝入大豆25 g以上）、新鮮蔬果及堅果等補充鈣質。

四、硒

硒在人體內主要以硒代氨基酸和硒蛋白的形式存在，后者包括谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶等，具有抗氧化作用，保護細胞膜及其他細胞結構，減少DNA氧化損傷和氧化應激誘導的免疫細胞損傷，同時硒通過上調T細胞高親和力白細胞介素2受體表達、降低血栓素和白三烯產生等調整免疫系統(tǒng)[35]。因此，補硒具有抗腫瘤的理論依據(jù)，但其實際價值并未受到公認。Bonelli等[36]對411例結腸息肉切除術后的患者進行一項雙盲隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)服用了包括硒的抗氧化劑的干預組較安慰劑組息肉復發(fā)風險降低了39%；而在Reid等[37]的試驗結果中，硒補充劑僅在缺硒人群或吸煙者中有效。相較于不確定的抗腫瘤作用，過度補硒可能增加糖尿病患病風險，因此不推薦在硒充足的人群中補硒。根據(jù)2013版中國居民膳食營養(yǎng)參考攝入量，建議成年人硒攝入量為60 μg/d。

總之，結腸直腸腫瘤的發(fā)生對人群健康、社會經濟、醫(yī)療事業(yè)都帶來沉重的負擔。膳食結構的優(yōu)化作為可干預措施，應倍受重視，并期待在今后的研究中能獲得更精準的理論依據(jù)及共識意見。