陳 平， 吳云林

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內(nèi)科，上海 201801）

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)的胃癌發(fā)病率達(dá)31．28/10萬(wàn)，并有30%的胃癌患者為伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌，該類(lèi)患者接受治療后的 5年生存率不足10%；而結(jié)腸直腸癌發(fā)病率為 27．47/10萬(wàn)，占全部惡性腫瘤新發(fā)病例的 9．60%，死亡率為 13．27/10，占全部惡性腫瘤死亡病例的 7．65%。可見(jiàn)，我國(guó)胃癌、結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率及死亡率仍處于較高水平。究其原因，是由于診斷胃癌、結(jié)腸直腸癌和判斷其預(yù)后的標(biāo)志物如癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）、 糖類(lèi)抗原19-9 （carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）和CA724等的靈敏度和特異度較低，同時(shí)因消化道內(nèi)鏡檢查等侵入性操作臨床應(yīng)用難度較大，故對(duì)低侵入性或非侵入性檢測(cè)的需求非常大，迫切需要尋找高特異度和靈敏度的生物標(biāo)志物，如傳統(tǒng)血清腫瘤標(biāo)記物的組合、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、微小RNA、環(huán)狀RNA、循環(huán)腫瘤DNA和細(xì)胞因子等，以用于篩查和診斷。本文將對(duì)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的胃癌、結(jié)腸直腸癌標(biāo)志物進(jìn)行介紹，為胃癌及結(jié)腸直腸癌的早期診斷提供新的思路。

傳統(tǒng)胃、結(jié)腸直腸血清腫瘤標(biāo)志物

一、應(yīng)用于篩查

某些癌癥患者的血液中可出現(xiàn)CEA和CA19-9水平升高，尤其是結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或肺癌，因此，臨床上常將其作為篩查腫瘤的指標(biāo)之一。

二、應(yīng)用于預(yù)后

傳統(tǒng)的血清胃癌、結(jié)腸直腸腫瘤血清標(biāo)志物不僅可應(yīng)用于篩查胃腸道腫瘤，近年研究提示，其還可用于判斷術(shù)后及治療后的預(yù)后判斷。

1．術(shù)后無(wú)病生存期及轉(zhuǎn)移：近期，Suenaga等[1]收集，998例胃癌Ⅱ期及Ⅲ期根治性切除術(shù)患者的臨床資料，評(píng)估其術(shù)前、術(shù)后的CEA、CA19-9水平以及兩者結(jié)合的水平、時(shí)間變化對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后的CEA、CA19-9水平呈逐步下降，而其無(wú)病生存率與術(shù)后CEA、CA19-9水平相關(guān)，兩者水平均較高的患者，其預(yù)后明顯差于水平低的患者，術(shù)前和術(shù)后血清CEA （＞5 ng/mL）、CA19-9水平（＞37 IU/mL）都高的患者隨訪(fǎng)4年內(nèi)的無(wú)病生存率最低?；颊咝g(shù)后CEA水平高與肝、肺、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高顯著相關(guān)，而術(shù)后CA19-9水平高則與淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率增高顯著相關(guān)。

2．化療后疾病進(jìn)展及預(yù)測(cè)化療療效：相對(duì)于高CEA水平對(duì)輔助化療患者的預(yù)后判斷價(jià)值，其對(duì)單純手術(shù)患者更有預(yù)測(cè)價(jià)值，而高CA19-9水平對(duì)輔助化療患者的預(yù)后判斷價(jià)值更大。在結(jié)腸直腸癌患者中，手術(shù)治療前、后的血清CEA水平升高與其腫瘤局部浸潤(rùn)程度加深、隱匿性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高、手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率升高相關(guān)，但其診斷靈敏度的問(wèn)題仍有待解決。有研究揭示，短暫的CEA水平激增可見(jiàn)于接受奧沙利鉑等化療的結(jié)腸直腸癌患者，提示CEA水平可能并不能準(zhǔn)確指導(dǎo)結(jié)腸直腸癌患者的治療方案。由此，2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)最新建議指出，在給予奧沙利鉑等藥物治療的最初4～6周，患者CEA水平升高時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎判斷。但有研究在評(píng)估西妥昔單抗聯(lián)合化療周期中發(fā)現(xiàn)，CEA、CA19-9較基線(xiàn)水平一過(guò)性升高以及隨后的降低與疾病的無(wú)進(jìn)展生存期密切相關(guān)，表現(xiàn)為接受西妥昔單抗聯(lián)合化療后1個(gè)周期，如果CEA下降60%和CA19-9下降45%的患者，無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)（分別為11.13個(gè)月和8.10個(gè)月）。認(rèn)為CEA和CA19-9有助于評(píng)估西妥昔單抗的耐藥性，并可作為初始治療效果的早期預(yù)測(cè)因子，2項(xiàng)指標(biāo)水平的同時(shí)升高或降低與無(wú)進(jìn)展生存期的長(zhǎng)短一致[2]。由此可見(jiàn)，CEA和CA19-9等傳統(tǒng)血清學(xué)標(biāo)志物，不僅可以作為腫瘤篩查的標(biāo)志物之一，且可用于綜合判斷疾病的進(jìn)展。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）

CTCs是1869由Ashworth[3]首次提出的概念，指源于原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤，獲得脫離基底膜的能力，并通過(guò)入侵組織基質(zhì)而進(jìn)入血管的腫瘤細(xì)胞。CTCs的發(fā)現(xiàn)可能有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的無(wú)創(chuàng)早期診斷，且通過(guò)動(dòng)態(tài)觀(guān)察CTCs有利于了解患者的病情變化，以及監(jiān)測(cè)其發(fā)展演變的過(guò)程，進(jìn)而幫助臨床及時(shí)、合理地調(diào)整治療方案。CTCs的遺傳及表型特征往往與原發(fā)性腫瘤不同，也可作為選擇最有效的靶向治療的依據(jù)。此外，由于CTCs的檢測(cè)與疾病分期、復(fù)發(fā)率、生存率有關(guān)，因此已受到了廣泛關(guān)注[4]。

目前，諸多研究報(bào)道了血循環(huán)中檢出CTCs與腫瘤預(yù)后因素（如腫瘤大小、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、淋巴和靜脈浸潤(rùn)）之間有密切關(guān)系?；诖?，部分研究通過(guò)檢測(cè)CTCs相關(guān)標(biāo)志物來(lái)進(jìn)一步判斷疾病的預(yù)后。如有研究納入了98例Ⅰ期至Ⅳ期的胃癌患者，基于生存素（Survivin）的腫瘤特異性，取血清樣本進(jìn)行qRT-PCR分析，從而間接判斷CTCs的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生存素mRNA陽(yáng)性和陰性的患者3年無(wú)病生存期發(fā)生率分別為53.1%和84.3%，表明生存素mRNA水平是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子[5]。Yie等[6]的研究顯示，通過(guò)檢測(cè)CTCs中生存素的表達(dá)情況來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的特異度、靈敏度和準(zhǔn)確率分別為100%、100%和84.6%。Bertazza等[7]對(duì)70例Ⅰ期至Ⅳ期胃癌患者進(jìn)行研究，將生存素與其他血液標(biāo)志物（如CEA、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）作比較，結(jié)果顯示，單因素和多因素分析只確定了生存素mRNA表達(dá)可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。另一項(xiàng)針對(duì)94例胃癌患者的研究顯示，通過(guò)檢測(cè)B7-H4 mRNA的表達(dá)量來(lái)評(píng)估是否存在CTCs，與腫瘤的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴浸潤(rùn)及靜脈浸潤(rùn)有關(guān)[8]。也有研究采用比色膜陣列法，對(duì)結(jié)腸直腸癌患者外周血CTCs中的多個(gè)mRNA標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，方法包括合成已鑒定的結(jié)腸直腸癌相關(guān)寡核苷酸（CK-19、CK-20、CEA、重組人胰腺再生蛋白 4、T細(xì)胞淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1 mRNA），并在尼龍膜上標(biāo)記，構(gòu)建結(jié)腸直腸癌的診斷基因芯片。其采用反轉(zhuǎn)錄PCR法，提取結(jié)腸直腸癌患者的外周血，并擴(kuò)增出標(biāo)記的cDNA，并與基因芯片雜交，通過(guò)顯色檢測(cè)雜化信號(hào)，用于進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種基于膜陣列的檢測(cè)血CTCs方法的診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率遠(yuǎn)高于單一標(biāo)志物，可用于結(jié)腸直腸癌早期診斷和術(shù)后監(jiān)測(cè)[9]。另外，Yamamoto等[10]開(kāi)發(fā)的一種新的體外培養(yǎng)CTCs方法，使CTCs在體外培養(yǎng)和體內(nèi)異種移植模型中的功能研究成為可能，而隨著分離和富集腫瘤細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，可能有助直接判斷疾病的進(jìn)展和開(kāi)發(fā)個(gè)性化治療，以有效抑制晚期腫瘤患者的疾病進(jìn)展。

基于上述結(jié)果推測(cè)，CTCs的潛在標(biāo)志物可能在不久的將來(lái)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，從而有可能鑒別早期腫瘤患者，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的腫瘤進(jìn)展和預(yù)后。隨著富集CTCs技術(shù)的提高，未來(lái)可能建立更為靈敏的檢測(cè)平臺(tái)，以動(dòng)態(tài)了解患者的腫瘤生物學(xué)特征和血液內(nèi)環(huán)境的改變，從而為臨床提供更為有效的個(gè)體化治療依據(jù)。

微小 RNA（microRNA，miRNA，miR）

miRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度約為22 nt的內(nèi)源性非編碼RNA，其通過(guò)與靶基因轉(zhuǎn)錄互補(bǔ)結(jié)合來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)。miRNA非常穩(wěn)定，從不同的生物材料(包括組織、血液、糞便、唾液、腹水，甚至石蠟包埋塊)中都可以很容易地提取到miRNA，這使其成為生物標(biāo)志物研究領(lǐng)域中具有吸引力的分子群。期待未來(lái)其能在疾病的診斷和預(yù)后判斷以及靶向治療的研究方面發(fā)揮作用。

一、診斷

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的血清miR-21、miR-222表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照患者，而miR-21診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為86.7%和72.2%，miR-222診斷胃癌的靈敏度和特異度分別為62.5%和56.2%。故認(rèn)為miR-21和miR-222可以作為一種潛在的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)胃癌的工具[11]。

二、預(yù)后

1．胃癌：miR-135a在早期胃癌患者中的表達(dá)下調(diào)。胃癌細(xì)胞系功能分析顯示，miR-135a能抑制細(xì)胞活力、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞侵襲和遷移，其水平降低是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[12]。

2.結(jié)腸直腸癌：在結(jié)腸直腸癌研究方面，與Ⅰ期至Ⅲ期患者相比，Ⅳ期患者的血清miR-200c水平升高。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，miR-200c水平與結(jié)腸直腸癌患者的生存期之間存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)納入了109例結(jié)腸直腸癌患者的研究顯示，與健康對(duì)照組相比，結(jié)腸直腸癌患者腫瘤組織中的miR-200c表達(dá)水平均升高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好的患者其血清miR-200c水平在手術(shù)切除及化療后可恢復(fù)到正常水平；有復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的血清miR-200c水平則在治療后短暫下降后可能再次升高?？梢?jiàn)，miR-200c可作為腫瘤復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子以及預(yù)測(cè)結(jié)腸直腸癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)[13]。

另一個(gè)具有顯著預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后潛力的miRNA是miR-21。對(duì)105例結(jié)腸直腸癌患者的研究表明，患者血中的miR-21表達(dá)水平明顯升高，且miR-21表達(dá)水平升高與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、生存不良有關(guān)[14]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)血清miR-21其可作為結(jié)腸直腸癌預(yù)后的獨(dú)立生物標(biāo)志物。有研究檢測(cè)了306例結(jié)腸直腸患者組織中的miR-21表達(dá)水平,經(jīng)臨床病理因素比較，miR-21高表達(dá)患者的總體生存率及無(wú)病生存率均明顯低于miR-21低表達(dá)患者[15]。此外，有研究報(bào)道了miR-378、miR-126、miR-224、miR-429、miR-182、miR-32、miR-214、miR-182、miR-92a、miR-124 等 miRNA 的表達(dá)水平與患者的預(yù)后相關(guān)，機(jī)制涉及mi-RNA的失調(diào)與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控相關(guān)，這些變化增強(qiáng)了腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[16]。

環(huán)狀RNA

環(huán)狀RNA是1976年通過(guò)電子顯微鏡在RNA病毒中首次發(fā)現(xiàn)的，是一類(lèi)以單鏈共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)為特征的新型長(zhǎng)鏈非編碼RNA，其特征是單鏈共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)，沒(méi)有5′端帽或3′多聚尾。環(huán)狀RNA具有保守性、豐度高、半減期長(zhǎng)等特點(diǎn)，環(huán)狀RNA可作為微小RNA海綿、基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的調(diào)控因子、RNA結(jié)合蛋白等方式調(diào)控基因和蛋白的表達(dá),部分證據(jù)揭示了環(huán)狀RNA與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。相信通過(guò)不斷深入研究，環(huán)狀RNA將會(huì)成為一種成熟、可靠的診斷和預(yù)后判斷的新型標(biāo)志物[17]。

一、胃癌的診斷和預(yù)后評(píng)估

Li等[18]首次通過(guò)PCR的方法證實(shí)，101例患者的胃癌組織和血漿中circ_002059表達(dá)下調(diào)，并與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及疾病分期密切相關(guān)，可作為診斷胃癌的潛在標(biāo)志物之一。此外，有研究表明，circ_0000745在胃癌中的表達(dá)明顯下調(diào)，且與腫瘤分化及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；circ_00000181在胃癌患者中表達(dá)也下調(diào)，且與腫瘤的分期、分化等多種臨床病理因素有關(guān)[15]。Sun等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，circ_0000520的表達(dá)水平在胃癌組織、血漿和胃癌細(xì)胞系中均下調(diào)，其診斷胃癌的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積在血漿中為0.896 7，提示其可以作為一種新的生物診斷標(biāo)志物。另有研究涉及了circ_0006633、circ_0003159、circ_0000190、circ_0001649、circ_0066779，其表達(dá)下調(diào)與患者腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移及腫瘤分期呈負(fù)相關(guān)，表明這些環(huán)狀RNA作為生物標(biāo)志物在胃癌篩查及患者預(yù)后評(píng)估方面具有潛在的作用，但還需要更多研究來(lái)證實(shí)其臨床價(jià)值[20]。

二、結(jié)腸直腸癌的分期和預(yù)后

目前，大量與結(jié)腸直腸癌相關(guān)的環(huán)狀RNA已被發(fā)現(xiàn)[21]，如circ_001988的下調(diào)與周?chē)窠?jīng)浸潤(rùn)和分化密切相關(guān)，circ_103809表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期呈顯著負(fù)相關(guān)，而circ_104700表達(dá)水平與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈顯著負(fù)相關(guān)。在結(jié)腸直腸癌組織中也可見(jiàn)一些上調(diào)的環(huán)狀RNA，如circ_0000069在結(jié)直腸癌組織中有明顯的過(guò)表達(dá)，與腫瘤分期呈正相關(guān)，具有促進(jìn)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的作用，而其功能喪失分析則表明，沉默circ_0000069具有相反的作用，在體外培養(yǎng)的結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中能顯著誘導(dǎo)G0/G1期的細(xì)胞阻滯。此外還發(fā)現(xiàn)，circ_001569的表達(dá)在結(jié)腸直腸癌組織中明顯上調(diào)，其可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合并抑制miR-145活性，導(dǎo)致miR-145靶基因表達(dá)增加，促進(jìn)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲性。同樣，ciRS-7在結(jié)腸直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，被證明是腫瘤抑制因子miR-7的競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源性RNA，而過(guò)度的ciRS-7可以破壞正常的miR-7功能，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)miR-7所誘導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路的激活，促進(jìn)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的侵襲[22]。隨著研究對(duì)環(huán)狀RNA與消化道腫瘤之間關(guān)系的理解的不斷深入，這些環(huán)狀RNA可能作為潛在生物標(biāo)志物，更多的診斷和治療方案將被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于消化道腫瘤的預(yù)防和治療。

循環(huán)腫瘤 DNA（circulation tumor DNA，ctDNA）

ctDNA是腫瘤細(xì)胞通過(guò)壞死、凋亡、分泌向血液中釋放的游離 DNA，其保留了腫瘤特異性基因特征和表觀(guān)遺傳學(xué)特征，如癌基因和抑癌基因的點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異、DNA甲基化和染色體重排，這一特點(diǎn)促使 ctDNA成為潛在的生物標(biāo)志物。

最近有學(xué)者綜述了35項(xiàng)圍繞ctDNA作為診斷工具、預(yù)后標(biāo)志物和（或）衡量胃腸道腫瘤異質(zhì)性的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)釋放入血的ctDNA攜帶各類(lèi)突變和融合基因，而這些成為了識(shí)別癌癥的密碼，在絕大數(shù)腫瘤中，通過(guò)ctDNA能夠識(shí)別相關(guān)的標(biāo)志性改變，如RAS、HER2等基因的改變[23]。也有多項(xiàng)以ctDNA為基礎(chǔ)的研究對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和患者生存情況進(jìn)行了預(yù)測(cè)。其中，F(xiàn)ang等[24]對(duì) 277例胃癌患者的8個(gè)基因進(jìn)行ctDNA的突變研究，最后證實(shí)ctDNA在Ⅳ型胃癌患者的血樣本中明顯升高，且ctDNA水平高的患者發(fā)生腹膜復(fù)發(fā)的可能性更大，5年總生存率顯著降低。在晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）胃癌中，攜帶ctDNA突變的患者更易發(fā)生血管侵犯，5年總體生存率低于未攜帶cpDNA突變的患者（5．6%比 31．5%）。由此推測(cè)，ctDNA 基線(xiàn)水平的升高和（或）ctDNA中檢測(cè)到的突變數(shù)量的增加，與患者的生存不良及腫瘤多處轉(zhuǎn)移有關(guān)。也有相關(guān)研究報(bào)道，與左側(cè)結(jié)腸癌、直腸癌相比，右側(cè)結(jié)腸癌患者的ctDNA突變數(shù)量更高[25]。另外，Kim 等[26]的研究顯示34名健康對(duì)照者和30例早期胃癌患者、晚期胃癌患者的ctDNA平均水平分別為（79．78±8．12）ng/mL、（106．88±12．40） ng/mL、（120．23±10．08） ng/mL。腫瘤大小、根治性切除等代表腫瘤負(fù)荷的變量也與ctDNA水平有關(guān)，術(shù)后24 h的ctDNA水平較術(shù)前明顯下降 [（112．17±13．42） ng/mL 比 （77．93±5．94） ng/mL）]，提示 ctDNA 水平的變化可作為早期檢測(cè)腫瘤、預(yù)測(cè)腫瘤負(fù)荷、預(yù)測(cè)治療切除甚至預(yù)后的可靠生物標(biāo)志物。此外，還有研究提出了利用ctDNA評(píng)估治療反應(yīng)和殘留轉(zhuǎn)移性疾病的可行性，如Kehagias等[27]通過(guò)多臨床中心試驗(yàn)（臨床實(shí)驗(yàn)NCT01929616）調(diào)查了141例晚期結(jié)腸直腸患者，在開(kāi)始瑞格菲尼治療后的基線(xiàn)和第14天檢測(cè)了血清ctDNA水平，發(fā)現(xiàn)14 d后ctDNA量≥1 μg/mL患者的無(wú)疾病進(jìn)展期和生存期明顯低于ctDNA量＜1 μg/mL的患者。Murray等[28]對(duì) 172例術(shù)后 CRC患者進(jìn)行了前瞻性研究，術(shù)后ctDNA呈陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，證明ctDNA是殘余疾病和復(fù)發(fā)的標(biāo)志物（臨床試驗(yàn)12611000318987）。

這些研究均表明，tDNA的檢測(cè)作為一種液體活檢技術(shù)，具有操作簡(jiǎn)便、侵害性小、易于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)。隨著研究的深入，未來(lái)其可能廣泛應(yīng)用于腫瘤篩查或早期診斷、術(shù)后檢測(cè)殘余病灶及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、指導(dǎo)靶向用藥、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)治療效果、判斷預(yù)后等中。

細(xì)胞因子

由于激活促炎細(xì)胞因子在胃癌、結(jié)腸直腸癌等惡性腫瘤疾病中可誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮重要作用。因此，對(duì)促炎細(xì)胞因子的精確調(diào)控和潛在診斷標(biāo)志物的探索，有助于在將來(lái)診斷、預(yù)防和治療胃腸道腫瘤。

一、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）

近期有研究對(duì)IL-6作為診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)腫瘤生物標(biāo)志物或潛在治療靶點(diǎn)的臨床應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)循環(huán)血IL-6水平升高與胃癌患者的總生存期短有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)胃癌患者的血IL-6水平明顯高于健康對(duì)照者，而當(dāng)患者并存肝轉(zhuǎn)移時(shí)，其血IL-6水平則顯著升高，提示IL-6水平與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及分期間也存在著顯著相關(guān)性[29]。將結(jié)腸直腸癌患者作為研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，其IL-6水平在腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和播散性轉(zhuǎn)移的患者中顯著升高，76例結(jié)腸直腸癌患者的IL-6水平明顯高于38例結(jié)腸直腸腺瘤患者及35名健康對(duì)照者，IL-6水平診斷結(jié)腸直腸癌的價(jià)值 （曲線(xiàn)下面積為0．90）較 CEA（曲線(xiàn)下面積為 0．79）、C 反應(yīng)蛋白 （曲線(xiàn)下面積為 0．82）及 CA19-9（曲線(xiàn)下面積為 0．65）更高[30]。但抑制IL-6表達(dá)的是否能緩解胃腸道癌癥患者的癥狀和提高其生活質(zhì)量，目前還不清楚，有待進(jìn)一步研究。此外，促炎細(xì)胞因子IL-32調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝和免疫調(diào)節(jié)，參與炎癥疾病，在血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，且一些IL-32亞型與疾病結(jié)局有關(guān)，并被證明對(duì)各種不同的惡性腫瘤如胃癌等的進(jìn)展具有積極的影響[31]。

二、半胱氨酸蛋白酶抑制劑

另有研究涉及半胱氨酸蛋白酶抑制劑 SN（Cystatin SN），其屬于2型胱氨酸蛋白酶體超家族成員的一類(lèi)細(xì)胞因子，在哺乳動(dòng)物中廣泛表達(dá)和分布，其可能參與了炎癥、細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。近期研究發(fā)現(xiàn)，Cystatin SN可能是一種潛在的腫瘤預(yù)后標(biāo)志物和腫瘤治療靶點(diǎn)，其在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，與腫瘤分期呈顯著相關(guān)，與患者生存的概率密切相關(guān)。單變量分析表明，其可能是胃癌患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。此外，Cystatin SN還在結(jié)腸直腸癌組織中高表達(dá)，參與了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，可能是結(jié)腸直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因子，而相關(guān)機(jī)制可能影響著IL-6信號(hào)通路，通過(guò)調(diào)節(jié)自噬和氧自由基的產(chǎn)生來(lái)抑制細(xì)胞死亡[32]。由此可見(jiàn)，促炎細(xì)胞因子在腫瘤預(yù)測(cè)中的價(jià)值同樣值得關(guān)注，并需要進(jìn)一步探索。

總 結(jié)

早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)癌癥對(duì)改善臨床結(jié)果非常重要。內(nèi)鏡活檢和（或）手術(shù)切除標(biāo)本是診斷胃癌和結(jié)腸直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)，也是基于基因組、免疫參數(shù)分析選擇治療策略的有用手段。然而，由于這些方法具有侵襲性，且這些標(biāo)本在治療過(guò)程中，特別是化療過(guò)程中，并不總是反映腫瘤動(dòng)力學(xué)和藥物敏感性，因此很難實(shí)施。因此，進(jìn)一步研究近期發(fā)現(xiàn)的一些血清新型生物標(biāo)志物，可能有望達(dá)到實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤動(dòng)態(tài)，用于達(dá)到早期診斷、預(yù)后評(píng)估、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和治療效果的目的。