滕 菲，張 文

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一類近年來逐漸被認識的免疫介導(dǎo)的淋巴增殖伴纖維化的疾病。該病好發(fā)于中老年男性人群，以血清IgG4水平升高、受累組織因大量淋巴、漿細胞浸潤而腫大，部分患者病理組織中出現(xiàn)席紋狀纖維化與閉塞性靜脈炎等特征性表現(xiàn)。疾病可累及全身各個臟器，其中以淚腺、涎腺、胰腺、膽管、腹膜后及主動脈周圍受累最為常見[1]。關(guān)于IgG4-RD的致病機制研究目前仍在不斷深入之中。國內(nèi)外多項研究提出:遺傳、環(huán)境等多種因素導(dǎo)致的T細胞與B細胞免疫紊亂參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。

糖皮質(zhì)激素目前仍然是IgG4-RD的一線治療藥物，在誘導(dǎo)緩解階段具有良好治療效果，但遠期療效卻并不盡人意，特別是高達15%～60%單用激素患者在激素減量或小劑量維持過程中出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，停藥的患者復(fù)發(fā)率更高[3-6]。部分小樣本臨床研究探究激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、來氟米特、艾拉莫得等免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑有助于減少IgG4-RD的復(fù)發(fā)[7-10]，但目前尚缺乏IgG4-RD中免疫抑制劑使用的臨床共識。

近來生物制劑在風(fēng)濕免疫相關(guān)疾病中的臨床應(yīng)用越來越多，在傳統(tǒng)激素/免疫抑制劑治療失敗、或不能耐受上述免疫抑制治療的患者中取得了良好的臨床療效。生物制劑在IgG4-RD患者中應(yīng)用的臨床研究亦在如火如荼進行之中。本文就目前生物制劑在IgG4-RD中的臨床應(yīng)用進行綜述。

1 B細胞清除治療

初始B淋巴細胞在抗原呈遞細胞及T細胞共同刺激下發(fā)生類別轉(zhuǎn)化、體細胞高頻突變，分化為合成、分泌IgG4的漿母細胞，是IgG4-RD的重要特點。IgG4-RD患者外周血中B淋巴細胞、特別是記憶B淋巴細胞和漿母細胞水平顯著升高，其中漿母細胞與疾病活動度呈正相關(guān)性，是疾病診斷與治療反應(yīng)監(jiān)測的重要參數(shù)[11-12]。

抗CD20單克隆抗體，即利妥昔單抗(rituximab)，可在結(jié)合CD20后通過抗體介導(dǎo)的細胞毒作用(antibody-depended cellular cytotoxicity, ADCC)直接清除B細胞，發(fā)揮治療作用。利妥昔單抗是最早在IgG4-RD中應(yīng)用的生物制劑，多個回顧性研究均提示難治性IgG4-RD患者在接受利妥昔單抗治療后(誘導(dǎo)緩解或維持治療)可完全脫離激素、并維持血清學(xué)及臨床穩(wěn)定：2008年美國Mayo診所首次在1例激素及6-巰基嘌呤療效不佳的IgG4相關(guān)胰腺炎并發(fā)硬化性膽管炎患者中嘗試應(yīng)用了利妥昔單抗治療，具體為：375 mg/m2體表面積每周1次、連續(xù)4周，后每3月1次維持。治療后黃疸明顯緩解，血清IgG4降至正常，4月后復(fù)查內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影示膽管狹窄明顯改善、膽管支架順利拔除[13]。2013年Mayo診所回顧了116例IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎患者的治療及臨床轉(zhuǎn)歸，其中12例傳統(tǒng)免疫抑制治療難治患者接受了利妥昔單抗治療，83%最終獲得了無復(fù)發(fā)完全緩解[14]。2015年首個前瞻性、開放標簽臨床研究證實利妥昔單抗在IgG4-RD誘導(dǎo)緩解期單藥治療的臨床有效性：30例病情活動的初治IgG4-RD患者均接受美羅華作為初始治療，其中13%患者在治療開始聯(lián)合應(yīng)用潑尼松作為橋接，具體給藥方案為：利妥昔單抗1 000 mg/次，間隔2周重復(fù)給藥，用藥前予甲潑尼松100 mg預(yù)防輸注反應(yīng)。治療6月后患者的疾病反應(yīng)評分均顯著下降，77%的患者完全脫離糖皮質(zhì)激素后在研究觀察期內(nèi)無復(fù)發(fā)[15]，進一步證實了利妥昔單抗的有效性。

盡管回顧性研究及前瞻性臨床試驗均證實了利妥昔單抗在IgG4-RD中令人滿意的臨床效果，受限于高昂的藥品價格及藥品獲取途徑，目前其在臨床應(yīng)用中仍具有一定局限性。

2 其他B細胞抑制治療

單克隆抗體XmAb5871通過結(jié)合B細胞表面的CD19和Fcγ段受體IIb，抑制后續(xù)B細胞激活及抗體合成，從而發(fā)揮B細胞抑制作用，已在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病患者中得到應(yīng)用，或正在開展臨床試驗，已取得較好的療效。此外，近期一項XmAb5817單抗治療IgG4-RD的臨床研究也正在籌備開展中。

3 T細胞途徑干擾治療

T淋巴細胞在IgG4-RD發(fā)病中也起著重要作用，初始T細胞在抗原呈遞細胞作用下誘導(dǎo)分化為輔助性T細胞2、調(diào)節(jié)性T細胞，通過分泌細胞因子刺激B細胞類別轉(zhuǎn)化。IgG4-RD外周血及受累組織浸潤的淋巴細胞中均可觀察到明顯的CD4陽性T淋巴細胞激活。此外，近年多項基礎(chǔ)研究證實，CD4陽性、表達SLAMF7的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)可通過分泌顆粒酶B與穿孔素直接引起組織損傷，并通過干擾素γ引起組織纖維化[16-17]；2型濾泡輔助性T淋巴細胞(follicular helper T cell 2，Tfh2)在IgG4-RD發(fā)病中亦起著重要作用，與患者受累器官個數(shù)及疾病反應(yīng)指數(shù)評分均呈正性相關(guān)，同時可有效促進B細胞成熟[18]。

選擇性T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑阿巴西普，可通過結(jié)合抗原呈遞細胞表面的CD80/86進而干擾其與T細胞間的抗原呈遞，從而抑制后續(xù)T細胞活化。2016年日本學(xué)者在1例美羅華抵抗的IgG4相關(guān)淚腺炎、涎腺炎合并胰腺受累的患者中嘗試應(yīng)用阿巴西普治療，具體為阿巴西普500 mg 每4周1次，同時輔以潑尼松10 mg 每天1次口服，治療3月后淚腺及涎腺腫大完全恢復(fù)、血IgG4水平降至正常，復(fù)查正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)異常攝取消失，8月后仍可維持完全緩解[19]。此外，針對CD4+CTL表面SLMAF7的埃羅妥珠單抗(elotuzumab)可能作為IgG4-RD的靶向治療選擇。埃羅妥珠單抗可通過介導(dǎo)天然殺傷細胞相關(guān)ADCC抑制CTL異常激活，但其在IgG4-RD中的特異性與安全性尚需臨床研究證實。

針對Tfh表面誘導(dǎo)T細胞共刺激配體(inducible T cell co-stimulatory ligand，ICOS-L)的單抗AMG-557正在系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征患者中進行臨床研究。鑒于Tfh細胞在IgG4-RD發(fā)病中的重要作用，AMG-557也有望應(yīng)用于該病的治療。

4 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米是一類蛋白酶體抑制劑，在腫瘤性疾病、特別是多發(fā)性骨髓瘤等漿細胞病中得到了廣泛應(yīng)用。由于IgG4-RD外周循環(huán)與受累組織中漿細胞比例均明顯升高，理論上可應(yīng)用硼替佐米清除異常漿細胞、減少組織浸潤及IgG4產(chǎn)生。但目前IgG4-RD中僅有個案應(yīng)用硼替佐米治療、且未行長期隨訪，其臨床有效性與安全性尚不明確[20-21]。

5 TNFα抑制劑

少量病例報道應(yīng)用TNFα抑制劑，即英夫利昔單抗，成功治療激素難治性IgG4相關(guān)眶周病變[22-23]，但尚未得到廣泛臨床應(yīng)用。

總結(jié)

隨著人們對疾病致病機制認識的逐漸深入，治療從既往的“經(jīng)驗”逐漸走向“精準、靶向”，而生物制劑在風(fēng)濕免疫性疾病中的廣泛應(yīng)用則反映了醫(yī)學(xué)研究從實驗室向臨床轉(zhuǎn)化的過程。目前IgG4-RD的致病機制尚未得到完整剖析，從現(xiàn)有的研究結(jié)果看B細胞與漿細胞、CD4+CTL等為疾病損傷的主要影響因素，而針對B細胞的清除治療也收獲了滿意的臨床效果。需要注意的是，除利妥昔單抗外的生物制劑在IgG4-RD中的應(yīng)用尚處于初期階段，仍需未來臨床研究進行臨床有效性與安全性證實。