摘要：SERT是轉(zhuǎn)運(yùn)5-HT的跨膜蛋白，為抗抑郁藥的重要靶點(diǎn)。本文就SERT的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制討論SERT抑制劑的研究，同時(shí)對(duì)抗抑郁癥藥物進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：SERT；抑郁癥；抑制劑

介紹

抑郁癥是一種精神障礙類疾病，大多數(shù)情況下存在至少持續(xù)兩周的低落情緒，會(huì)負(fù)面地影響一個(gè)人的工作和生活。世界衛(wèi)生組織已將抑郁列為全球重要的致殘?jiān)颍钟舭Y的治療主要采用藥物治療和咨詢治療相結(jié)合的方式，但抑郁癥的病理生理學(xué)起因并不十分清楚。本文將主要圍繞單胺理論進(jìn)行抗抑郁藥的介紹。

5-HT在抑郁癥中的作用

5-HT是在大腦中分布最廣泛的遞質(zhì)。一些精神障礙，包括抑郁、焦慮、攻擊、強(qiáng)迫行為、季節(jié)性情感障礙、躁狂、精神分裂癥以及行為障礙都與中樞5-HT功能受損有關(guān)。

抗抑郁藥物的單胺增強(qiáng)效應(yīng)可以表明抑郁癥是由單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少引起的，這通常被稱為單胺假說，而5-HT是最重要的單胺，因此單胺假說也被稱為5-HT假說。至今5-HT假說仍然是大多數(shù)抑郁癥研究的基礎(chǔ)[1]。由此，研究人員將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到通過選擇性結(jié)合5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來增加突觸內(nèi)5-HT含量而不干擾其他單胺含量的藥物上。

SERT的作用機(jī)制

1.簡(jiǎn)介

SERT通過將5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中來調(diào)節(jié)腦中5-HT的細(xì)胞外水平。在大腦中，SERT是眾多抗抑郁藥的靶標(biāo)，包括三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-HT再攝取抑制劑。

2.SERT轉(zhuǎn)運(yùn)5-HT的作用機(jī)制

SERT蛋白開始于開放-胞外構(gòu)象，其允許結(jié)合底物和離子。首先結(jié)合鈉離子，然后結(jié)合5-HT，最后結(jié)合氯離子。當(dāng)發(fā)生結(jié)合時(shí)，底物結(jié)合位點(diǎn)的胞外部分變得閉塞。作為交換，該位點(diǎn)打開到細(xì)胞質(zhì)并釋放底物。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)胞內(nèi)翻轉(zhuǎn)，釋放5-HT后與鉀離子結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白翻轉(zhuǎn)出來，從而接受另一個(gè)5-HT分子[2]。

SERT結(jié)構(gòu)

SERT有12個(gè)跨膜螺旋（TMs），TMs 1-5和TMs 6-10形成倒轉(zhuǎn)拓?fù)渲貜?fù)序列，其中包含一個(gè)底物結(jié)合位點(diǎn)和離子結(jié)合位點(diǎn)。面向外構(gòu)象的細(xì)胞外前庭形成了一個(gè)變構(gòu)位點(diǎn)，當(dāng)變構(gòu)位點(diǎn)被配體占據(jù)時(shí)，它可以通過改變配體從中心位點(diǎn)解離的動(dòng)力學(xué)來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性[3]。

底物結(jié)合位點(diǎn)處于膜的中央位置[4]。它是抗抑郁藥和5-HT的結(jié)合位點(diǎn)，但抗抑郁藥結(jié)合在該位點(diǎn)能夠使SERT鎖定在向外開放的構(gòu)象，直接阻斷5-HT與SERT的結(jié)合。變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)位于底物結(jié)合位點(diǎn)附近，當(dāng)變構(gòu)位點(diǎn)被配體占據(jù)時(shí)，能夠直接阻止配體從中心位點(diǎn)排出，從而減緩結(jié)合到中心位點(diǎn)的抑制劑的解離速率。目前常用的兩種SERT抑制劑類抗抑郁藥，s-西酞普蘭不僅能夠結(jié)合到中心位點(diǎn)，還能松散的結(jié)合在變構(gòu)位點(diǎn)上，而帕羅西汀只能結(jié)合在中心位點(diǎn)，這可能是s-西酞普蘭的療效較好的原因。

多種機(jī)制涉及SERT質(zhì)膜表達(dá)的調(diào)節(jié)、運(yùn)輸和5-HT攝取活性。此外，SERT與許多胞內(nèi)蛋白相互作用，這些蛋白控制其細(xì)胞內(nèi)分布和內(nèi)在運(yùn)輸活性[5]。因而SERT的生理功能通過翻譯后修飾和與蛋白質(zhì)伙伴的物理關(guān)聯(lián)之間的復(fù)雜相互作用而動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。

展望

SSRI類五朵金花經(jīng)久不衰，但是由于各藥物的副作用如胃腸道反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響以及性功能障礙，使得患者與藥物的依從性差，將治療的難度進(jìn)一步提高。SSRI類藥物仍有優(yōu)化的空間與方向，對(duì)于5-HT的選擇性提高以及對(duì)于SERT的親和力加強(qiáng)是主要的優(yōu)化方向，能夠提高療效并降低副作用。近期對(duì)于SERT的結(jié)構(gòu)確證并且與西酞普蘭等藥物的單晶衍射的相關(guān)研究進(jìn)展，為CADD在藥物設(shè)計(jì)方面的幫助奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Albert，P.R.，C. Benkelfat，and L. Descarries，The neurobiology of depression-revisiting the serotonin hypothesis. I. Cellular and molecular mechanisms. Philosophical Transactions of the Royal Society B-Biological Sciences，2012. 367（1601）：p. 2378-2381.

[2]Sinning，S.，et al.，Binding and Orientation of Tricyclic Antidepressants within the Central Substrate Site of the Human Serotonin Transporter. Journal of Biological Chemistry，2010. 285（11）：p. 8363-8374.

[3]Coleman，J.A. and E. Gouaux，Structural basis for recognition of diverse antidepressants by the human serotonin transporter. Nature Structural Molecular Biology，2018. 25（2）：p. 170-175.

[4]Andersen，J.，et al.，Mutational mapping and modeling of the binding site for（S）-citalopram in the human serotonin transporter. J Biol Chem，2010. 285（3）：p. 2051-63.

[5]Lesch，K.P.，et al.，Association of Anxiety-Related Traits with a Polymorphism in the Serotonin Transporter Gene Regulatory Region. Science，1996. 274（5292）：p. 1527.