張百紅，岳紅云

解放軍蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院1腫瘤科，2眼科，蘭州730050

化療是臨床治療腫瘤的主要方式之一。不同的化療藥物其作用機(jī)制也不相同，臨床醫(yī)師在結(jié)合化療藥物抗瘤譜的基礎(chǔ)上制定出相應(yīng)的化療方案，雖然該方法已使許多腫瘤患者獲得了生存獲益，但患者同樣也面臨著化療藥物引起的不良反應(yīng)問題，例如化療藥物引起的心臟不良反應(yīng)、骨髓抑制等[1]。新的化療藥物及化療方法為腫瘤內(nèi)科醫(yī)師提供了更為豐富的選擇，基于前列腺癌、乳腺癌等部分腫瘤對內(nèi)分泌治療比較敏感，腫瘤的分子通路和免疫機(jī)制逐漸受到重視，分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。目前，臨床對腫瘤的治療由單一的化療藥物治療發(fā)展為以化療為基礎(chǔ)的內(nèi)分泌治療、免疫治療、靶向治療、微生物治療、細(xì)胞周期治療等多種模式治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)“一個基因一種藥”的理念，但是對于腫瘤這種異質(zhì)性的多基因疾病，在治療決策時更應(yīng)關(guān)注“多個基因多種藥”的理念[2-3]，而多模式聯(lián)合治療是實(shí)現(xiàn)這種理念的關(guān)鍵。為了強(qiáng)調(diào)腫瘤精準(zhǔn)治療和聯(lián)合治療的重要性，本文對新的腫瘤內(nèi)科治療模式作一綜述。

1 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性激素受體（hormone receptor，HR）陽性乳腺癌的一線治療方式，但由于先天性耐藥和獲得性耐藥，并非所有的轉(zhuǎn)移性HR陽性乳腺癌患者均能從中獲益[4]。已有研究表明，胚胎轉(zhuǎn)錄因子性別決定區(qū)Y框蛋白9（sex determining region Y box protein 9，SOX9）可以驅(qū)動乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥[5]。傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制藥可以克服先天性耐藥問題，提高內(nèi)分泌治療的效果。對于HR陽性和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制藥——abemaciclib聯(lián)合氟維司群治療可以明顯提高患者的客觀緩解率，延長患者的無進(jìn)展生存時間[6]。磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）抑制藥——buparlisib聯(lián)合氟維司群治療對HR陽性和HER2陰性的內(nèi)分泌治療耐藥的絕經(jīng)后乳腺癌患者有效，更加精準(zhǔn)的PI3K抑制藥如α特異性PI3K抑制藥可以進(jìn)一步提高該類患者的療效[7]。因此，CDK4/6抑制藥可能成為HR陽性和HER2陰性晚期乳腺癌患者的一線治療方式。

2 化療藥物治療

目前，化療仍是腫瘤內(nèi)科治療的主要方式，即使對內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤患者，也可以從化療中獲益。對于HER2陰性的接受標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療后仍有腫瘤細(xì)胞殘存的乳腺癌患者，應(yīng)用卡培他濱術(shù)后輔助治療可以明顯延長患者的無進(jìn)展生存時間和總生存時間[8]?；熕幬锊粌H具有細(xì)胞毒作用，還可以通過刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，化療可導(dǎo)致腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞增多[9]。雖然化療被廣泛地應(yīng)用于腫瘤的治療，但腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性限制了其效果。Gujral和Kirschner[10]研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號通路可以調(diào)控多個細(xì)胞毒性藥物的耐藥性，阻斷Hippo信號通路可預(yù)防、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥。除了克服耐藥問題，根據(jù)化療相關(guān)基因選擇合適的化療方案從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化療是未來腫瘤化療的方向?；熛嚓P(guān)基因包括DNA修復(fù)基因、藥物代謝基因、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因、凋亡相關(guān)基因和腫瘤相關(guān)基因，這些基因可預(yù)測抗腫瘤藥物的療效及其引起的不良反應(yīng)，并能判定臨床預(yù)后的情況[11]。

抗體靶向化療（antibody-directed chemothera-py，ADC）較傳統(tǒng)化療有更多的優(yōu)勢。ADC以抗體偶聯(lián)化療藥物，既可以克服單克隆抗體單獨(dú)給藥時臨床療效的局限性，又可以充分利用抗體的靶向性來降低化療藥物引起的不良反應(yīng)。Nevala等[12]將白蛋白結(jié)合型紫杉醇與貝伐珠單抗結(jié)合，并將化療藥物直接導(dǎo)向腫瘤，取得了良好的治療效果。ADC是腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展最快的治療方法之一，brentuximab vedotin和trastuzumab emtansine兩種藥物分別于2011年和2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，目前有超過60種ADC藥物正在進(jìn)行臨床前期和I～Ⅲ期臨床試驗(yàn)[13]。

節(jié)拍化療指以腫瘤內(nèi)增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過持續(xù)應(yīng)用低毒性劑量的藥物而抑制腫瘤血管生成的一種化療模式。節(jié)拍化療可以誘導(dǎo)腫瘤血管正常化，增加腫瘤的血液灌注，從而減輕腫瘤灌注引起的缺氧，促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境的重構(gòu)，進(jìn)而激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，提高化療藥物的傳輸和治療效果[14]。低劑量的卡培他濱單藥長期口服具有抗腫瘤血管生成和抗腫瘤作用[15]。目前，節(jié)拍化療已經(jīng)用于頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、卵巢癌和前列腺癌的治療中[16]。

3 靶向治療

隨著基因組學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)步，已經(jīng)鑒定出了多種蛋白在腫瘤細(xì)胞中的突變表達(dá)，該類蛋白成為治療腫瘤的靶標(biāo)。鑒于該類蛋白在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)或表達(dá)失調(diào)，推測該類蛋白的抑制劑可以精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞而不會對正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，并由此產(chǎn)生了以激酶抑制藥為代表的靶向藥物。針對腫瘤生長信號通路的多個分子均可能成為靶向藥物的靶標(biāo)，例如多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制藥和絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的聯(lián)合對于RAS突變的腫瘤有效[17]；Hedgehog信號通路阻斷藥——vismodegib可能成為局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[18]。

除了分子靶向藥物，細(xì)胞靶向藥物也成為腫瘤治療的主要藥物之一。腫瘤的重要特征之一是失控的細(xì)胞復(fù)制，其機(jī)制是各種細(xì)胞周期蛋白的異常激活，因此細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑是腫瘤治療的有效靶標(biāo)。直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白如周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）、檢查點(diǎn)激酶、Aurora激酶和Polo激酶等，在腫瘤治療中前景廣闊。已被美國FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制藥有palbociclib、abemaciclib和ribociclib，聯(lián)合內(nèi)分泌治療、PI3K/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）抑制劑和自噬抑制劑是CDK4/6抑制藥的主要應(yīng)用方法[19]。血管靶向治療也是腫瘤靶向治療的重要內(nèi)容。Ang2是腫瘤血管重塑和成熟的主要調(diào)節(jié)者，靶向Ang2的藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以明顯提高抗腫瘤免疫治療的效果[20]。血管生成抑制劑——ramucirumab已經(jīng)用于晚期胃食管結(jié)合部腺癌的二線治療[21]。

4 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）、程序性死亡受體配 體1（programmed celldeath-ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑顯示了良好的抗腫瘤效果，其他的免疫檢查點(diǎn)包括B7超家族、腫瘤壞死因子超家族、淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte-activation gene-3，LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T-cell immunoglobulin-and mucin domain-containing protein-3，TIM-3）和腺苷 A2A 受體（adenosine A2A receptor，A2AR）抑制劑的研究也正在進(jìn)行[22]。免疫治療成為腫瘤內(nèi)科的重要治療方法之一。Chamoto等[23]在PD-1抑制劑治療的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的線粒體和活性氧增多，線粒體和活性氧增多提高了PD-1抑制劑的抗腫瘤反應(yīng)。腫瘤反應(yīng)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞不僅可以激活MTOR和腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）進(jìn)而激活蛋白激酶，同時還增加了下游轉(zhuǎn)錄因子如過氧化物酶增殖體激活受體-γ輔助激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator 1 alpha，PGC-1α）和 T-bet的表達(dá)，共同提高了PD-1抑制劑的治療效果，這為未來發(fā)展免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合MTOR抑制劑或AMP抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。突變負(fù)荷和拷貝數(shù)丟失可能成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測因子，如應(yīng)用全外顯子測序和T細(xì)胞受體測序的分子譜深度分析尋找組合生物標(biāo)志物，從而預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)和耐藥[24]。研究發(fā)現(xiàn)，錯配修復(fù)缺陷腫瘤患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感[25]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他治療模式的聯(lián)合是免疫治療的主要應(yīng)用模式，例如放療和免疫治療的聯(lián)合可能成為二代腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)模式[26]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間聯(lián)合可能是BRCA1突變?nèi)幮匀橄侔┑闹委煵呗訹27]。

5 微生物治療

微生物群存在于宿主上皮屏障，由共生細(xì)菌和其他微生物組成，其可以影響機(jī)體上皮的穩(wěn)態(tài)、代謝、造血、炎癥、免疫和其他多種生理功能，對于機(jī)體的生命健康至關(guān)重要[28]。腸道微生物群可以理解為腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素，這些微生物中大多數(shù)是共生細(xì)菌。腸道細(xì)菌促進(jìn)腫瘤發(fā)生主要通過它們的代謝能力及對免疫和炎癥的影響[29]。微生物群失調(diào)（dysbiosis）不僅與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，更是發(fā)展靶向微生物治療的基礎(chǔ)[30]。腸道微生物可以調(diào)節(jié)化療藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效和其引起的不良反應(yīng)，其機(jī)制包括染色體易位、免疫調(diào)節(jié)、代謝作用、酶降解和減少變異等[31]。5-氟尿嘧啶和5-氟-2’-脫氧尿苷通過細(xì)菌的核苷酸代謝從而刺激5-氟尿嘧啶和5-氟-2’-脫氧尿苷的細(xì)胞毒作用[32]。

腸道微生物群調(diào)節(jié)機(jī)體對化療藥物的反應(yīng)有3個結(jié)果：促進(jìn)藥物療效、中和抗癌反應(yīng)及調(diào)節(jié)藥物引起的不良反應(yīng)。另外，微生物群通過抑制凋亡因子Erdr1促進(jìn)全身T細(xì)胞存活，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)[33]，例如腸道微生物群可以影響伊匹單抗治療惡性黑色素瘤的效果[34]。未來個體化腫瘤治療可能需要依賴腸道微生物。

6 細(xì)胞周期治療

過去的20年里，CDK抑制藥的發(fā)展取得了很大進(jìn)步，選擇性CDK4/6抑制藥已經(jīng)被批準(zhǔn)用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療。目前，細(xì)胞周期治療的研究主要是尋找CDK轉(zhuǎn)錄抑制劑[35]。腫瘤的細(xì)胞周期治療時代已經(jīng)來臨，以palbociclib、abemaciclib和ribociclib為代表的CDK4/6抑制藥與PI3K抑制藥、MTOR抑制劑和MAPK抑制劑的聯(lián)合研究正在進(jìn)行[20]。雖然CDK4/6抑制藥已經(jīng)用于晚期HR陽性乳腺癌的治療，但兩個主要問題限制了其應(yīng)用：不良反應(yīng)可能導(dǎo)致治療中斷和缺乏療效預(yù)測的生物標(biāo)志物。CDK4/6抑制藥聯(lián)合自噬抑制劑能夠維護(hù)G1/S檢查點(diǎn)完整，可能成為包括乳腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的新治療策略[36]。CDK抑制藥除了調(diào)控細(xì)胞周期外，還能夠激活抗腫瘤免疫和調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝[37-38]。

7 小結(jié)與展望

腫瘤內(nèi)科醫(yī)師需要綜合利用好上述治療方法，以發(fā)揮最大的臨床治療腫瘤效果?；蚪M學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)提供了個體腫瘤患者的全面信息，有助于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)和實(shí)時治療決策[39]。尋找預(yù)測因子選擇合理的治療藥物和優(yōu)勢人群是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。多種治療方法的聯(lián)合可以提高腫瘤的治療效果。蒽環(huán)類化療藥物誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，死亡的腫瘤細(xì)胞暴露或釋放腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、Toll樣受體、高遷移率族蛋白B1、I型干擾素和鈣網(wǎng)蛋白，這些因子激活T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。免疫治療和傳統(tǒng)化療的聯(lián)合可能提高抗腫瘤免疫反應(yīng)[40]。免疫治療和化療的聯(lián)合需要合理計(jì)劃才可能獲得好的聯(lián)合效果，尋找最佳的聯(lián)合時間和劑量可能是化療和免疫治療聯(lián)合治療的研究方向[41]。

腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展使轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療成為可能，它要求臨床腫瘤醫(yī)師整合化療、放療和靶向治療的新方法，同時還要了解免疫治療的局限性和引發(fā)的不良反應(yīng)，特別是免疫毒性和自身免疫已經(jīng)成為免疫治療的主要不良反應(yīng)[42]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑很快耐藥的機(jī)制是腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和重新激活MAPK通路，因此MAPK抑制劑可以促進(jìn)EGFR抑制劑誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞周期阻滯，延遲EGFR抑制劑耐藥。另外，CDK4/6抑制藥也能預(yù)防EGFR抑制劑耐藥問題[43]。分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過不同的途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，分子靶向藥物抑制原癌基因BRAF和MEK而干擾腫瘤生長，免疫檢查點(diǎn)抑制劑則靶向免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1/PD-L1刺激T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)，二者聯(lián)合可以提高整體反應(yīng)率、減少耐藥[44]?？寡苌芍委熗ㄟ^降低血管滲透性、提高腫瘤灌注和血流而使腫瘤血管正?；?，它和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合已經(jīng)成為新的聯(lián)合免疫治療策略[45]。人類腫瘤中也常常見到表觀調(diào)節(jié)基因突變，靶向這些突變基因的化學(xué)抑制劑已經(jīng)成為腫瘤治療的重要策略。基于合成致死概念發(fā)展起來的靶向功能缺失突變的治療被逐漸重視，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開展[46]。另外，光遺傳學(xué)技術(shù)應(yīng)用遺傳學(xué)和光學(xué)的方法刺激和控制生物組織中特定細(xì)胞的功能。自光照射視蛋白精準(zhǔn)控制神經(jīng)活性以來，光遺傳學(xué)逐漸被用于腫瘤治療[47]。腫瘤內(nèi)科醫(yī)師需要綜合應(yīng)用多種不同的治療方法，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)治療，從而更好地為腫瘤患者服務(wù)。