榮璐璐，薛麗燕，呂寧

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科，北京100021

食管惡性腫瘤的病理組織學(xué)類型很多，在中國，食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是食管癌的主要組織學(xué)類型[1]，而食管梭形細(xì)胞癌是ESCC的一種特殊亞型，屬于比較罕見的病理類型[2]。食管梭形細(xì)胞癌的病理學(xué)相關(guān)特征及預(yù)后特點等均不同于普通ESCC，國內(nèi)外關(guān)于食管梭形細(xì)胞癌的文獻及研究大多為個案報道，關(guān)于食管梭形細(xì)胞癌的流行病學(xué)、相關(guān)病理學(xué)特征和預(yù)后特點尚不十分清楚，同時關(guān)于食管梭形細(xì)胞癌的雙相性的組織學(xué)來源，仍然存在爭議。本文就食管梭形細(xì)胞癌的流行病學(xué)、臨床特征、分子病理學(xué)特征及預(yù)后特點作一綜述。

1 食管梭形細(xì)胞癌的命名及流行病學(xué)

食管梭形細(xì)胞癌是ESCC中一種少見的特殊亞型，發(fā)病率占食管惡性腫瘤的0.5%～2.8%[3]，發(fā)病年齡主要為60～70歲，以男性多見[4]。食管梭形細(xì)胞癌是具有不等量肉瘤樣梭形細(xì)胞成分的鱗狀細(xì)胞癌，曾被稱為癌肉瘤、肉瘤樣癌、息肉樣癌、具有梭形細(xì)胞成分的鱗狀細(xì)胞癌。1865年，Virchow[5]首次提出食管癌肉瘤的概念，1904年Hansemann[6]首次報道，1949年Stout等[7]報道了第1例手術(shù)切除的病例，2000年世界衛(wèi)生組織病理分類中將其歸為ESCC的一個特殊類型，統(tǒng)稱為食管梭形細(xì)胞癌[2]。

2 食管梭形細(xì)胞癌的臨床病理特征

食管梭形細(xì)胞癌大體上常是息肉狀，顯微鏡下呈雙相性，可見上皮成分和梭形細(xì)胞成分。上皮成分常為高中分化的鱗狀細(xì)胞癌或原位癌，梭形細(xì)胞成分常為高級別肉瘤樣成分。

2.1 食管梭形細(xì)胞癌的臨床特征

食管梭形細(xì)胞癌好發(fā)于食管中下段，男性多見[4]，患者常以進行性吞咽困難為主要癥狀，也可出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀[8]，由于該腫瘤常呈蘑菇狀/腔內(nèi)型的生長方式，故在病變早期就會出現(xiàn)臨床癥狀，如進食梗噎等，從而有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。

大體觀察該腫瘤最常見的生長方式是息肉樣生長，?？梢娪屑?xì)蒂與食管壁相連。食管梭形細(xì)胞癌的肉瘤樣成分常位于腫瘤的內(nèi)部，癌成分常位于腫瘤的表面及周圍，兩種成分也可以混合生長[9]。Chino等[10]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，食管梭形細(xì)胞癌的大體類型與腫瘤主要組成成分相關(guān)，肉瘤樣成分為主時大體多表現(xiàn)為息肉樣，癌成分為主時多表現(xiàn)為潰瘍型。

顯微鏡下觀察，肉瘤樣成分主要表現(xiàn)為梭形細(xì)胞的增生，細(xì)胞異型明顯，癌成分常為高中分化的鱗狀細(xì)胞癌或者鱗狀上皮原位癌，也可表現(xiàn)為基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌[11]。腫瘤常位于鱗狀上皮的黏膜固有層或黏膜下層，侵犯固有肌層或肌層外纖維膜較少[12]。

2.2 食管梭形細(xì)胞癌的組織學(xué)起源

食管梭形細(xì)胞癌的組織學(xué)起源問題仍然存在爭議，目前主要有3種學(xué)說。第一種是碰撞瘤（Collison瘤）學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為肉瘤樣成分和癌成分均為原發(fā)，兩種成分相遇并互相浸潤。第二種是復(fù)合瘤（Combination瘤）學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為肉瘤樣成分和癌成分均是由一種多潛能干細(xì)胞分化而來。第三種是合成瘤（Composition瘤）學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為該腫瘤的形成是由于上皮成分和間葉成分先后或同時發(fā)生了惡變[13-14]。目前大多數(shù)的學(xué)者支持第二種學(xué)說，認(rèn)為肉瘤樣成分和癌成分起源于同一克隆。Matsumoto等[15]學(xué)者通過分析雜合子缺失及p53突變發(fā)現(xiàn)癌成分與肉瘤樣成分存在相同的等位基因缺失，從而從分子水平上說明兩種成分可能有共同的組織學(xué)起源。另外Ota等[16]學(xué)者通過對食管梭形細(xì)胞癌粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）蛋白表達情況的研究，發(fā)現(xiàn)肉瘤樣成分及癌成分均呈陽性表達，表明兩種應(yīng)該起源于同一克隆。在食管梭形細(xì)胞癌中，上皮細(xì)胞向梭形細(xì)胞的轉(zhuǎn)化必須要經(jīng)歷上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的過程[17-18]，上皮細(xì)胞可通過EMT的過程逐漸失去上皮表型，并逐漸獲得間充質(zhì)的表型[17]，因此是研究EMT的良好模型[19]。但是Iwaya等[20]學(xué)者對食管梭形細(xì)胞癌進行的分子病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)腫瘤中的癌成分和肉瘤樣成分存在不同的基因改變及蛋白表達，認(rèn)為兩者可能屬于兩種獨立的惡性細(xì)胞株。關(guān)于食管梭形細(xì)胞癌的雙相性組織學(xué)起源問題還有待于大樣本病例的進一步研究。

食管梭形細(xì)胞癌兩種成分的惡性程度目前也仍然存在爭議。Handra-Luca等[21]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在10例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管梭形細(xì)胞癌的病例中，其中6例同時有兩種成分轉(zhuǎn)移，2例只有癌成分轉(zhuǎn)移，2例只有肉瘤樣成分轉(zhuǎn)移，說明兩種成分的轉(zhuǎn)移傾向相似。Natsugoe等[22]學(xué)者的研究認(rèn)為肉瘤樣成分似乎更具有生長優(yōu)勢。但在Zhang等[23]學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)癌成分更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 食管梭形細(xì)胞癌的免疫表型

食管梭形細(xì)胞癌由癌成分和肉瘤樣細(xì)胞成分組成。在免疫組化的表達上，上皮成分可表達上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）、突觸素（synapsin，Syn），梭形細(xì)胞成分表達波形蛋白（Vimentin）、平滑肌抗原（smooth muscle antigen，SMA）、結(jié)蛋白（Desmin）[24-25]。Handra-Luca等[21]學(xué)者對17例食管梭形細(xì)胞癌進行了免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)上皮成分主要表達CK，梭形細(xì)胞成分可表達CK、SMA、Vimentin，同時上皮成分和梭形細(xì)胞成分均可表達p53，因此該研究認(rèn)為上皮成分與梭形細(xì)胞成分具有相同的組織起源。Sadej等[26]學(xué)者也發(fā)現(xiàn)梭形細(xì)胞成分與上皮成分同樣表達廣譜細(xì)胞角蛋白AE1/AE3。Xu等[25]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，食管梭形細(xì)胞癌局灶表達神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），說明其可能存在神經(jīng)內(nèi)分泌分化。Ooi等[27]學(xué)者發(fā)現(xiàn)在食管梭形細(xì)胞癌的病例中梭形細(xì)胞成分可灶狀表達角蛋白（Keratin）和EMA等上皮性標(biāo)記。Avagnina等[28]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)梭形細(xì)胞成分可表達SMA、Vimentin、Desmin、CK、AE1/AE3、EMA等免疫標(biāo)記。Nakazawa等[29]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)鋅指E盒同源結(jié)合蛋白1（zinc finger E box homologous binding protein 1，ZEB1）廣泛表達于食管梭形細(xì)胞癌的梭形細(xì)胞區(qū)域，提示其參與EMT。

2.4 食管梭形細(xì)胞癌的分子病理學(xué)特征

食管癌的發(fā)生與發(fā)展是由多種基因共同作用的結(jié)果。近年來，隨著分子病理學(xué)的迅猛發(fā)展，食管癌相關(guān)的分子指標(biāo)也成為了研究熱點，食管梭形細(xì)胞癌是ESCC的特殊亞型，具有雙相性的組織學(xué)特點，目前關(guān)于其分子病理學(xué)的研究較少。

Matsumoto 等[15]和 Nakazawa 等[29]都發(fā)現(xiàn)了食管梭形細(xì)胞癌癌成分與肉瘤樣成分同樣存在p53突變，提示了兩者可能有共同的組織學(xué)起源。Schaefe等[30]學(xué)者通過基因組雜交分析發(fā)現(xiàn)，食管梭形細(xì)胞癌在11q13.2-11q13.4及13q11-q21.1區(qū)域的拷貝數(shù)增加。Nikitakis等[31]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)食管梭形細(xì)胞癌中MDM2、CDK4表達水平增高。Suzuki等[32]學(xué)者曾對4例食管梭形細(xì)胞癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)p53蛋白表達及cyclin D1基因擴增，尤其是在肉瘤樣成分中擴增明顯，同樣另一項關(guān)于食管梭形細(xì)胞癌分子水平的研究也發(fā)現(xiàn)了癌成分和肉瘤樣成分中cyclin D1基因擴增和p16基因突變，該學(xué)者認(rèn)為cyclin D1基因擴增在食管梭形細(xì)胞癌惡性轉(zhuǎn)化的進展中起到了重要作用[33]。Nakatani等[34]學(xué)者通過建立食管梭形細(xì)胞癌的相關(guān)細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn) VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGFR-1、VEGFR-2表達均增高，從而促進腫瘤的形成。Lu等[35]學(xué)者對食管梭形細(xì)胞癌進行基因檢測發(fā)現(xiàn)，p53突變、酪氨酸激酶受體突變、PIK3CA突變、EP300突變及錯配修復(fù)基因突變等均可檢測到，認(rèn)為靶向治療食管梭形細(xì)胞癌患者存在潛在的可能性。

綜上所述，影響食管梭形細(xì)胞癌患者診斷及預(yù)后的分子標(biāo)志物眾多，其分子水平的表達差異可能是影響食管梭形細(xì)胞癌患者長期生存的因素，通過對目前依據(jù)形態(tài)診斷的食管梭形細(xì)胞癌進一步深入研究，了解其雙相性的組織學(xué)來源，通過分子病理和基因水平的研究對其診斷及預(yù)后改善提供一定的幫助。

3 食管梭形細(xì)胞癌的治療及預(yù)后

目前有學(xué)者認(rèn)為食管梭形細(xì)胞癌侵襲性低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，手術(shù)切除率高，因此其預(yù)后較其他類型的食管癌好[23]，但也有學(xué)者認(rèn)為其預(yù)后不好[13-14，36]。影響患者預(yù)后的主要因素包括臨床分期、大體分型、手術(shù)范圍、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。研究認(rèn)為其預(yù)后較好的原因是雖然其腫瘤體積較大，但吞咽困難等臨床癥狀出現(xiàn)較早且較明顯，故大多浸潤較淺，侵襲性較低[37-38]。Zhang等[39]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)食管梭形細(xì)胞癌患者的5年生存率為44.8%，高于ESCC患者的5年生存率（38.3%），同時，T1和T2期的食管梭形細(xì)胞癌患者的5年生存率也高于ESCC患者。然而，Sano等[24]和Sanada等[40]學(xué)者研究表明相比于T1期的ESCC患者，T1期的食管梭形細(xì)胞癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高且5年生存率較低。此外，Iyomasa等[41]學(xué)者發(fā)現(xiàn)食管梭形細(xì)胞癌患者術(shù)后可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，與ESCC患者的5年生存率并沒有明顯差別。

Wang等[42]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值較高的食管梭形細(xì)胞癌患者預(yù)后較差，是一個獨立的預(yù)后因素。Kuo等[3]學(xué)者報道食管梭形細(xì)胞癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18.2%～50.0%；大體分型為息肉型的病例腫瘤浸潤深度較淺，手術(shù)切除率高，患者預(yù)后較好，5年生存率為50%～53%。但是腫瘤大體類型為浸潤型的病例，常伴有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[39]。

由于食管梭形細(xì)胞癌發(fā)病率低，目前國內(nèi)外關(guān)于食管梭形細(xì)胞癌還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，大多仍參考ESCC的治療模式。治療以手術(shù)切除為主，早期內(nèi)鏡下切除也是一種治療方式[37，43]。Zhang等[39]學(xué)者報道食管梭形細(xì)胞癌對放療和化療不敏感，同時Iwaya等[44]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)放療無法控制食管切除術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)，然而有研究表明術(shù)后進行放化療也許可以改善其預(yù)后[14，45]。Ogasawara等[46]學(xué)者報道放療可以使食管梭形細(xì)胞癌腫瘤體積明顯縮小，從而改善患者的預(yù)后。Yoshimoto等[47]學(xué)者報道的1例進行了術(shù)前化療的進展期食管梭形細(xì)胞癌患者，化療后得到了完全緩解，對于晚期無法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的食管梭形細(xì)胞癌患者，放化療則是一種較好的選擇[45，48]，但對于這種食管特殊亞型的治療價值還有待進一步的研究。由于國內(nèi)外食管梭形細(xì)胞癌病例罕見，關(guān)于食管梭形細(xì)胞癌預(yù)后及預(yù)后相關(guān)因素的研究多限于個案報道或小樣本量的研究，缺乏大樣本臨床研究支持。Lu等[35]及Sano等[36]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)食管梭形細(xì)胞癌分子靶向治療可能有效抑制腫瘤的生長或進展。分子靶向治療是一種新的治療方式，也許能成為食管梭形細(xì)胞癌患者抗腫瘤治療的新途徑，通過對其分子指標(biāo)的研究，希望能找到有效的靶向治療方法，改善患者的預(yù)后。

4 小結(jié)

綜上所述，食管梭形細(xì)胞癌是ESCC少見的特殊類型，國內(nèi)外罕見，對于該病的研究目前多為個案報道或小樣本量研究，其流行病學(xué)和臨床特征尚不清楚，缺乏臨床治療方式和療效評估的經(jīng)驗及依據(jù)，需要更多大樣本量的研究為指導(dǎo)臨床的合理治療提供依據(jù)。目前的研究普遍認(rèn)為食管梭形細(xì)胞癌侵襲性低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，治療方式以手術(shù)為主。關(guān)于是否需要輔助放化療及預(yù)后，目前的研究仍存在爭議。臨床分期、大體分型、手術(shù)范圍、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等是影響預(yù)后的主要因素，因此早期診斷和治療可提高患者的生存率，改善患者的預(yù)后。近幾年全基因組關(guān)聯(lián)分析和全基因組測序、甲基化測序等基因工程研究方法的不斷發(fā)展成熟，為腫瘤分子機制的研究提供了方向與平臺，應(yīng)用預(yù)后分子指標(biāo)，優(yōu)化臨床路徑和治療方案，制定有效合理的個體化治療方案，減少不良反應(yīng)和額外的花費，使個體化治療、準(zhǔn)確評估預(yù)后成為可能。