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        科羅索酸在抗腫瘤方面的研究進(jìn)展

        2018-12-31 05:28:43綜述徐燕豐審校
        關(guān)鍵詞:依賴性磷酸化結(jié)腸癌

        杜 會 綜述,徐燕豐 審校

        科羅索酸(corosolic acid, CA),又名2α-羥基熊果酸,其分子式為: C30H48O4,是一種天然的五環(huán)三萜酸,存在于對萼獼猴桃、北五味子、枇杷、沙棘等植物中。作為一類極具開發(fā)潛力的天然產(chǎn)物,最初因其顯著的降血糖作用而引起重視[1],被稱為“植物胰島素”,現(xiàn)CA已經(jīng)在研究界引起了廣泛關(guān)注??屏_索酸具有抗炎、抗氧化、降血糖、減肥、抗病毒和抗心腦血管疾病作用,具有廣闊的應(yīng)用前景。從貓人參中提取的單體化合物,CA在體外對大多數(shù)人腫瘤細(xì)胞具有明顯抑制生長作用,能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[2]。

        1 呼吸系統(tǒng)癌癥

        有研究[3]表明CA以濃度和時間依賴性的方式,誘導(dǎo)細(xì)胞停滯于亞G1期,抑制肺癌A549細(xì)胞活力,通過以活性氧(ROS)依賴性方式減少抗凋亡蛋白,增加含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)活性,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。體內(nèi)實驗[4]也表明,CA通過抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3, STAT3)的活化,增加浸潤淋巴細(xì)胞的數(shù)量,顯著抑制鼠肉瘤模型中的皮下瘤的發(fā)展和肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。經(jīng)證實,CA對人肺癌A549細(xì)胞實體瘤具有一定的治療作用,其作用機(jī)制可能與抑制腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長因子VEGF和CD34蛋白的表達(dá)有關(guān)[5]。李標(biāo) 等[6]也證實,CA可以抑制雞胚絨毛尿囊膜CAM和卵黃囊膜YSM血管生成,表明CA對A549的抑制生長作用機(jī)制可能是通過抑制腫瘤血管生成而實現(xiàn)的。

        2 消化系統(tǒng)癌癥

        CA對人胃癌BGC823細(xì)胞的抑制作用呈時間、劑量依賴性[7],其中可能的機(jī)制是抑制NF-κB亞基p65的表達(dá),增加IκBα的表達(dá)。CA聯(lián)合5-氟尿嘧啶處理胃癌SNU-620細(xì)胞可以抑制細(xì)胞活力,通過降低Bcl-2,升高Bim,抑制mTOR來增加5-氟尿嘧啶的抗癌活性[8]。CA通過與ATP結(jié)合口袋直接相互作用來抑制VEGFR2激酶活性, 從而降低對VEGFR2 / Src / FAK / cdc42軸的控制,降低F-肌動蛋白的形成和遷移活性,可能是治療肝細(xì)胞肝癌(HCC)的新手段[9]。CA可以提高βTrCP蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,通過提高LATS1的磷酸化來增強(qiáng)βTrCP依賴性的YAP的泛素化,放線菌素D(AD)通過升高YAP同時下調(diào)βTrCP來增強(qiáng)CA誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡[10]。

        CA可以通過促進(jìn)β-聯(lián)蛋白N末端的磷酸化降低結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)β-聯(lián)蛋白的表達(dá),并抑制由腺瘤性結(jié)腸息肉病大腸桿菌APC突變導(dǎo)致的結(jié)腸癌細(xì)胞的生長,發(fā)揮其對結(jié)腸癌細(xì)胞的抗癌活性[11]。也有研究[12]表明,CA劑量依賴性地抑制結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的活性,是因為上調(diào)促凋亡蛋白(如Bax、Fas和FasL)的水平,并降低抗凋亡蛋白(如Bcl-2和survivin)的水平,激活了caspase-3、caspase-8、caspase-9的活性。研究[13]也表明,CA對結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞確實有抑制生長和增殖的作用。CA還可以抑制結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞的活性,并呈劑量依賴性抑制STAT3的活性,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與抑制STAT3的磷酸化有關(guān)[14]。也有觀點顯示,可能與下調(diào)MMP-2、MMP-9的表達(dá)有關(guān)[15]。CA能夠誘導(dǎo)結(jié)腸癌CT-26細(xì)胞的凋亡,降低粘著斑激酶(FAK)和ERK1/2的磷酸化,說明CA含有能抑制血管生成素-1誘導(dǎo)的FAK信號傳導(dǎo)的抗血管生成活性[16]。

        3 生殖系統(tǒng)癌癥

        經(jīng)CA處理的宮頸癌Hela細(xì)胞,Bax蛋白表達(dá)明顯增高,而Bcl-2不變,導(dǎo)致Bax/Bcl-2比率增加,線粒體通透性增加,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。CA通過誘導(dǎo)細(xì)胞停滯于G2/M期,下調(diào)PI3K和Akt蛋白的表達(dá),進(jìn)而抑制宮頸癌上皮細(xì)胞CaSki的增殖[18]。作為STAT3的抑制劑,CA能夠增加上皮卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性,增強(qiáng)紫杉醇,順鉑和阿霉素的抗癌作用,并抑制上皮卵巢癌細(xì)胞與致瘤性巨噬細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用[19]。CA對乳腺癌細(xì)胞MCF-7、MDA-MB-231及正常乳腺細(xì)胞MCF-10A均具有明顯抑制作用[20]。CA也是通過增加Bax/Bcl-2的比率來誘導(dǎo)人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡,可能的機(jī)制是調(diào)節(jié)了p38/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[21]。研究[22]表明人工合成CA的類似物也對乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞起作用,可以使其停滯于有絲分裂期。

        4 其他癌癥

        CA以劑量和時間依賴性的方式抑制骨肉瘤MG-63細(xì)胞的生存能力,這與caspase-3和caspase-9的活化,及線粒體膜電位的喪失和線粒體中細(xì)胞色素C的釋放有關(guān),表明CA是通過激活線粒體途徑誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡的[23]。CA可能通過靶向骨髓來源的抑制細(xì)胞(MDSC)的免疫抑制活性,增強(qiáng)阿霉素和順鉑的抗腫瘤作用,可能與降低環(huán)氧合酶-2和CCL2的mRNA表達(dá)有關(guān)[24]。CA可以劑量依賴性地抑制人早幼粒白血病細(xì)胞HL-60的增殖,并能誘導(dǎo)該細(xì)胞的分化[25]。研究[26]表明,CA通過誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞染色質(zhì)縮合和DNA斷裂,增強(qiáng)線粒體功能障礙和caspase-3、caspase-8和caspase-9活化,上調(diào)Bid和Bax,而Bcl-2和Bcl-xL不受CA的影響, CA可能是治療人類白血病的潛在化學(xué)治療劑。

        5 結(jié)語及展望

        五環(huán)三萜類化合物在植物界中的分布極為廣泛,是許多中草藥的主要有效成分,在抗腫瘤藥物的篩選中獲得了不少有活性的化合物。作為中藥貓人參的主要有效成分,目前對于CA的研究還不夠全面,曾志 等[27]研究發(fā)現(xiàn),貓人參醇提取物對胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用,且作用程度與濃度、時間相關(guān),還可以使該細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯變化,出現(xiàn)細(xì)胞凋亡的典型特征,但并未提及該醇提取物是何物。CA顯著降低了磷酸化IκB激酶-β(IKKβ)蛋白表達(dá)及NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,或許可以治療與NF-κB信號通路相關(guān)的疾病[28]。TEO,一種CA的類似物,可以誘導(dǎo)HCC細(xì)胞株阻滯于G1期,降低線粒體膜電位,改變線粒體超微結(jié)構(gòu),降低抗凋亡Bcl-2蛋白表達(dá),增加凋亡Bax和Bid蛋白表達(dá),增加Bax / Bcl-2比例[29]。CA是否也有這些作用,目前尚無報道。另外,對于CA的其他藥理學(xué)作用、作用機(jī)制和臨床藥理學(xué)研究還有待進(jìn)一步完善。

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